5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Enjeksiyonluk uzun-etkili insülinler ve anal oğlan.

ATC Kodu: A10AE04

Etki mekanizması

İnsülin glarjin dahil olmak üzere insülinin primer aktivitesi, glukoz metabolizmasının düzenlenmesidir. İnsülin ve analoglan, özellikle iskelet kası ve yağ dokusunda olmak üzereperiferik glukoz alimim uyararak ve hepatik glukoz üretimini baskılayarak kan glukozdüzeyini düşürür. İnsülin yağ hücresindeki lipolizi baskılar, proteolizi baskılar ve proteinsentezini artırır.

Farmakodinamik etkiler

İnsülin glarjin, nötral pH’de düşük çözünürlük göstermek üzere tasarlanmış bir insan insülin analoğudur. Asidik pH değerinde (pH 4) insülin glarjin tamamen çözünür. Subkutan dokuyaenjeksiyon sonrasında, asidik çözelti nötral hale gelerek az miktarda insülin glaıjinin sürekliolarak salındığı çökeltinin oluşmasına yol açar.

Tip 1 diyabet hastalarındaki öglisemik klemp çalışmalarında TOUJEO’nun glukoz düşürücü etkisi, subkutan insülin glaıjin 100 U/mL ile karşılaştırıldığında daha stabil ve uzunbulunmuştur. Şekil l’de, tip 1 diyabeti olan 18 hastada enjeksiyon sonrası maksimum 36 saatsürdürülerek yürütülen çapraz bir çalışmanın sonuçları verilmiştir. TOUJEO’nun etkisi klinikdozlarda 24 saati geçmiştir (36 saate kadar).

İnsülin 100 U/mL ile karşılaştırıldığında TOUJEO çökeltisinden insülin glarjinin daha istikrarlı salınması, yüzey alanında daha az çökelti oluşmasına yol açan üçte iki oranındakihacim azalmasına atfedilmektedir.

Şekil 1: 36 saatlik öglisemik klemp çalışmasında tip 1 diyabet hastalarında kararlı durum aktivite profili

Tedavi:- TOUJEO 0.4 U/kg----İnsülin glarjin (100 U/mL) 0.4 U /kg

*GIR: Glukoz infüzyon hızı: sabit plazma glukoz düzeyinin sürdürülmesi için uygulanan glukoz miktarı olarak belirlenir (saatlik ortalama değerler). Gözlem periyodunun sonu 36saattir.

İnsülin glarjin Mİ ve M2 olmak üzere 2 aktif metabolite metabolize olur. (Bkz. Bölüm 5.2).

İnsülin reseptörüne bağlanma: İn vitro çalışmalar, insülin glaıjin ile Mİ ve M2 metabolitlerinin insan insülin reseptörüne afınitesinin insan insülini ile benzer olduğunugöstermektedir.

IGF-1 reseptörüne bağlanma: İnsülin glarjinin insan IGF-1 reseptörüne afınitesi insan insülinin afınitesinden yaklaşık 5 ila 8 kat daha fazladır (ancak IGF-l’in afınitesindenyaklaşık 70 ila 80 kat daha düşüktür), oysa Mİ ve M2, IGF-1 reseptörüne insan insülininekıyasla biraz daha düşük affiniteye bağlanmaktadır.

Tip I diyabetik hastalarda bulunan total insülin konsantrasyonunun (insülin glarjin ve metabolitleri), IGF-1 reseptörlerin yarı maksimal işgali ve sonrasında IGF-1 reseptörü ilebaşlatılan mitojenik-proliferatif yolağın aktivasyonu için gerekenden belirgin olarak dahadüşük olduğu gösterilmiştir. Endojen IGF-l’in fizyolojik konsantrasyonları mitojenik-proliferatif yolağı aktive edebilir; ancak, TOUJEO tedavisi dahil olmak üzere insülintedavisinde bulunan terapötik konsantrasyonlar IGF-1 yolağını aktive etmek için gerekenfarmakolojik konsantrasyonlardan belirgin olarak daha düşüktür.

Bir klinik farmakoloji çalışmasında, aynı dozlarda verildiğinde, intravenöz insülin glaıjin ve insan insülininin eşdeğer etki gücüne sahip olduğu gösterilmiştir.

Tüm insülinlerde olduğu gibi, insülin glaıjinin etki süresi fiziksel aktivite ve diğer değişkenlerden etkilenebilmektedir.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Günde tek doz TOUJEO’nun (insülin glaıjin 300 U/mL) glisemik kontroldeki etkililik ve güvenliliği günde tek doz uygulanan insülin glarjin 100 U/mL ile süresi 26 haftaya kadar

uzayan açık etiketli, randomize, aktif kontrollü, paralel çalışmalarda 546 tip 1 ve 2474 tip 2 diabetes mellitus hastasında karşılaştırılmıştır (Tablo 1 ve 2).

Bu çalışmaların sonuçları başlangıca göre çalışma sonunda HbAlc düşüşünün insülin glaıjin 100 U/mL ile benzer olduğunu göstermiştir. Çalışma sonunda plazma glukoz düzeyindekiazalma TOUJEO ve insülin glarjin 100 U/mL ile benzer olup düşüş TOUJEO ile titrasyonfazında daha kademeli olmuştur. Glisemik kontrol TOUJEO günde bir kez sabah ya da akşamuygulandığında benzer bulunmuştur.

HbAİC’deki düzelme cinsiyet, etnik köken, yaş, diyabet süresi (<10 yıl ve >10 yıl), başlangıçtaki HbAlc değeri (<%8 veya >%8) veya başlangıçtaki vücut kitle indeksinden(VKİ) etkilenmemiştir.

Bu hedefe yönelik tedavili çalışmaların sonunda, hasta popülasyonuna ve eşzamanlı tedaviye bağlı olarak TOUJEO grubunda karşılaştırma grubuna göre % 10-18 oranında daha yüksekdoz gözlenmiştir (Tablo 1 ve 2).

Klinik çalışmalardan elde edilen sonuçlar, doğrulanmış hipoglisemi (günün herhangi bir zamanında ve gece) insidansının, insülin glaıjin 100 U/mL ile tedavi edilen hastalarlakarşılaştırıldığında TOUJEO ile tedavi edilen hastalarda daha düşük olduğunu göstermiştir.İnsülin dışı antihiperglisemik ilaç ya da öğün sırasında kullanılan insülin kombinasyonukullanan tip 2 diabetes mellitus hastalarında doğrulanmış gece hipoglisemisi riskininazaltılmasında TOUJEO’nun insülin glarjin 100 U/mL’ye üstünlüğü, 9. haftadan çalışmasonuna kadarki zaman aralığında, önceden bazal insülin ve oral antihiperglisemik ilaç (%18risk azaltma) ya da öğün sırasında kullanılan insülin (%21 risk azaltma) kombinasyonu iletedavi edilmiş hastalarda gösterilmiştir.

Özet olarak, hipoglisemi riskine ilişkin bu etkiler, insülin glarjin 100 U/mL ile tedavi edilen hastalarla karşılaştırıldığında TOUJEO ile tedavi edilen hastalarda yaş, cinsiyet, VKİ vediyabet süresinden (<10 yıl ve >10 yıl) bağımsız olarak gözlenmiştir.

Tip 1 diyabeti olan hastalarda, hipoglisemi insidansı, TOUJEO ile tedavi edilen hastalarda insülin glarjin 100 U/mL ile tedavi edilen hastalarla karşılaştırıldığında benzer bulunmuştur(Tablo 3).

’ablo 1: Tip 1 diabetes mellitus klinik çalışmalarından elde edilen sonuçlar

IGlar: İnsülin glaıjin 100 U/ınL

a mlTT: Değiştirilmiş tedaviye niyetlenilmiş popülasyon b Tedavi farkı: TOUJEO - İnsülin glaıjin 100 U/mL; [%95 Güvenlik Aralığı]c Başlangıca göre 6 aydaki değişiklik (gözlemlenen olgu)d Başlangıca göre 6 aylık temel tedavinin son değerindeki değişim

’ablo 2: Tip 2 diabetes mellitus klinik çalışmalarından elde edilen sonuçlar

IGlar: İnsülin glaıjin 100 U/mL

a mlTT: Değiştirilmiş tedaviye niyetlenilmiş popülasyon b Tedavi farkı: TOUJEO - İnsülin 100 U/mL; [%95 Güvenlik Aralığı]c Başlangıca göre 6 aydaki değişiklik (gözlemlenen olgu)d Başlangıca göre 6 aylık temel tedavinin son değerindeki değişim

Tablo 3 - Tip 1 ve tip 2 diabetes mellitus klinik çalışmalarındaki hipoglisemik epizotlarının özeti

IGlar: İnsülin glaıjin 100 U/mL

a Şiddetli hipoglisemi: Karbonhidrat, glukagon veya diğer kurtarma eylemlerim aktif olarak uygulamak için başka bir kişinin yardımını gerektiren epizot.

b Doğrulanmış hipoglisemi: Herhangi şiddetli hipoglisemi ve/veya <3.9 ımnol/1 plazma glukoz değeri ile doğrulanan hipoglisemi

c Gece hipoglisemisi: 00:00 ve 05:59 saatleri arasında meydana gelen epizot d 6 aylık tedavi süresi

*RR: Rölatif risk oram; [%95 Güvenlik Aralığı]

Dozluma zamanı esneklisi

Sabit veya esnek dozlama zamanı ile kullanılan TOUJEO’nun güvenlilik ve etkililiği 3 aylık randomize, açık etiketli iki klinik çalışmada değerlendirilmiştir. Tip 2 diyabet hastaları(n=194) TOUJEO’yu günde bir kez akşam ya günün aynı saatinde (sabit dozlama zamanı) yada normal uygulama zamanından önce veya sonraki 3 saat içinde (esnek dozlama zamanı)kullanmıştır. Esnek dozlama zamanı ile uygulama, glisemik kontrol ve hipoglisemi insidansımetkilememiştir.

Antikorlar

TOUJEO ve insülin glarjin 100 U/mL’yi karşılaştıran çalışmalardan elde edilen sonuçlar, TOUJEO ve insülin glaıjin 100 U/mL arasında anti-insülin antikorlarının gelişimi, etkililiği,güvenliliği veya bazal insülin dozu açısından bir fark göstermemiştir.

Viicnt asırlısı

TOUJEO ile tedavi edilen hastalarda 6 aylık periyot sonunda vücut ağırlığındaki ortalama değişimin 1 kg’dan az olduğu gözlenmiştir (Bkz. Tablo 1 ve 2).

Diyabetik retinoyatinin yrosresyonuna ilişkin bir çalışmanın sonuçları İnsülin glaıjin 100 U/mL’nin (günde bir kez) diyabetik retinopati üzerindeki etkileri, ErkenTedavi Diyabetik Retinopati Çalışması (ETDRS) ölçeğinde 3 veya daha fazla retinopatiprogresyonunun fundus fotoğrafı kullanılarak araştırıldığı, tip 2 diyabeti olan 1024 hastada

yürütülen açık etiketli 5 yıllık NPH kontrollü (günde iki kere verilen NPH) bir çalışmada değerlendirilmiştir. İnsülin glarjin 100 U/mL, NPH insülinle karşılaştırıldığında diyabetikretinopatinin progresyonunda anlamlı bir fark görülmemiştir.

Uzun süreli etkililik ve güvenlilik sonlamm çalışması

Çok merkezli, randomize, 2x2 faktorial tasarımlı ORIGIN (Outcome Reduction with Initial Glargine INtervention: Başlangıçta glaıjin müdahalesi ile sonlamm azalması) çalışması,yüksek kardiyovasküler (KV) riski olup açlık glukozu (IFG) ya da glukoz toleransı (IGT)bozuk (katılımcıların %12’si) ya da tip 2 diyabet hastası (en fazla bir antidiyabetik oral ilaç iletedavi edilen) (katılımcıların %88’i) 12537 katılımcı ile yürütülmüştür. Katılımcılar APG <95mg/dl (5.3 mM) olacak şekilde titre edilen insülin glarjin 100 U/mL (n=6264) tedavisine ya dastandart bakıma (n=6273) randomize edilmiştir (1:1).

İlk primer ortak etkililik sonlanımı KV ölüm, ölümcül olmayan miyokard enfarktüsü (MI) ya da ölümcül olmayan inmenin ilk ortaya çıktığı zaman ve ikinci primer ortak etkililiksonlanımı ilk primer ortak sonlanımdaki herhangi bir olay, revaskülarizasyon girişimi(koroner, karotik ya da periferik) ya da kalp yetmezliği nedeniyle hastane yatışının ilk ortayaçıktığı zamandır.

Sekonder sonlamm noktaları tüm nedenlere bağlı mortalite ve bir birleşik mikrovasküler sonlanımı içermiştir.

İnsülin glarjin 100 U/mL standart bakım ile karşılaştırıldığında KV hastalık ve KV mortalite için rölatif riski değiştirmemiştir. İnsülin glarjin ve standart bakım arasında iki primer ortaksonlamm; bu sonlanımları oluşturan birleşik sonlanımlardan herhangi biri; tüm nedenlerebağlı mortalite ya da birleşik mikrovasküler sonlamm açısından fark saptanmamıştır.

Çalışma sonunda ortalama insülin glarjin 100 U/mL dozu 0.42 U/kg olarak saptanmıştır. Başlangıçta katılımcıların medyan HbAlc değeri %6.4 iken, medyan HbAlc değer aralığıtedavi sırasında insülin glaıjin 100 U/mL grubunda %5.9 - 6.4 ve izlem boyunca standartbakım grubunda %6.2-6.6 bulunmuştur.

Şiddetli hipoglisemi oranı (etkilenen katılımcı/100 katılımcı maruziyet yılı) insülin glaıjin 100 U/mL grubunda 1.05 ve standart bakım grubunda 0.30; doğrulanmış ciddi olmayanhipoglisemi oranlan insülin glaıjin 100 U/mL grubunda 7.71 ve standart bakım grubunda 2.44bulunmuştur. 6 yıllık çalışma boyunca insülin glarjin 100 U/mL grubunun %42’sindeherhangi bir hipoglisemi olayı ortaya çıkmamıştır.

Son tedavi muayenesinde, vücut ağırlığında başlangıca göre insülin glaıjin 100 U/mL grubunda ortalama 1.4 kg artış ve standart bakım grubunda ortalama 0.8 kg azalmasaptanmıştır.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim:

Sağlıklı bireylerde ve diyabetik hastalarda, insülin glarjin 100 U/mL ile karşılaştırıldığında, TOUJEO subkutan enjeksiyonu sonrasında insülin serum konsantrasyonları, oldukçadüzleşmiş bir zaman konsantrasyon profili oluşturacak şekilde daha yavaş ve uzun süreliemilim göstermiştir.

TOUJEO’nun farmakokinetik profili farmakodinamik aktivitesi ile tutarlı bulunmuştur. Dağılım:

Terapötik aralıkta günlük TOUJEO uygulamasında kararlı duruma 3-4 gün sonra ulaşılır. Subkutan TOUJEO uygulaması sonrasında 24 saatlik insülin maruziyetindeki değişim

katsayısı olarak tanımlanan hastadaki maruziyet değişkenliği kararlı durumda düşük bulunmuştur (%17.4).

Biyotransformasvon:

Subkutan insülin glarjin enjeksiyonundan sonra, insülin glarjin Beta zincirinin karboksil ucunda hızla metabolize olarak, iki aktif metabolit olan Mİ (21A-Gly-insülin) ve M2 (21A-Gly-des-30B-Thr-insülin) oluşmaktadır. Plazmada, dolaşımdaki başlıca bileşik Mİmetabolitidir. Mİ metabolitine maruziyet uygulanan insülin glarjin dozuyla birlikte artar.Farmakokinetik ve farmakodinamik bulgular, insülin glarjin ile subkutan enjeksiyonunetkisinin esas olarak Ml’e maruziyete dayandığını göstermektedir. İnsülin glaıjin ve M2metaboliti bireylerin büyük çoğunluğunda saptanabilir düzeyde bulunmamıştır vesaptanabildikl erinde konsantrasyonlarının uygulanan insülin glarjin dozundan veformülasyonundan bağımsız olduğu bulunmuştur.

Eliminasvon:

İntravenöz yoldan uygulandığında insülin glaıjin ve insan insülininin eliminasyon yarılanma ömrü benzerdir.

Subkutan enjeksiyon sonrasında TOUJEO’nun yarılanma ömrü subkutan dokudan emilim oranı ile hesaplanır. Subkutan enjeksiyon sonrasında TOUJEO’nun yarılanma ömrü dozdanbağımsız olarak 18-19 saattir.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

TOUJEO subkutan enjeksiyonu ardından sistemik maruziyeti doza oranlı olarak artar.

5.3. Klinik öncesi güvenlik verileri

Konvansiyonel güvenlilik farmakolojisi, tekrarlayan doz toksisitesi, genotoksisite, karsinojenik potansiyel ve üreme toksisitesi ile ilgili çalışmalar temelinde klinik öncesi verilerinsanlar için özel bir tehlike göstermemektedir.