5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antineoplastik ajanlar, monoklonal antikorlar ATC kodu: L01XC11.

Etki mekanizması

CTLA-4 T-hücresi aktivasyonunun negatif bir regülatörüdür. İpilimumab özellikle CTLA-4’ün inhibisyon sinyalini bloke eden bir T-hücresi potansiyalize edicisidir; bu da T-hücresi aktivasyonu,proliferasyonu ve tümörlere lenfosit infiltrasyonu sayesinde tümör hücresinin ölümü ile sonuçlanır.İpilimumabın etki mekanizması indirekttir, T-hücresinin aracılık ettiği immün yanıtı güçlendirir.

Farmakodinamik etkileri

YERVOY alan melanoma hastalarında periferal kandaki mutlak lenfosit sayımı (ALC) indüksiyon dozu süreci boyunca artmıştır. Faz 2 çalışmalarda bu artış doza bağlıdır. MDX010-20’de (bkzbölüm 5.1), gp100 ile birlikte ya da tek başına uygulanan 3 mg/kg YERVOY, indüksiyon dozusürecinde ALC’yi yükseltmiş, ancak araştırma amaçlı tek başına gp 100 peptid aşısı alan kontrolgrubu hastalarında anlamlı bir ALC değişikliği görülmemiştir.

Melanoma hastalarının periferal kanında YERVOY tedavisinden sonra aktive HLA-DR+ CD4+ ve CD8+T hücrelerinin yüzdesinde ortalama bir artış gözlenmiştir: bu gözlemler etki mekanizması ileuyumludur. YERVOY tedavisinden sonra merkezi hafıza hücrelerinin yüzdesinde ortalama biryükselme (CCR7+ CD45RA-) CD4+ ve CD8+ T, efektör hafıza hücrelerinin yüzdesinde ise daha azancak anlamlı bir ortalama yükselme (CCR7- CD45RA-) de olmuştur.

İmmunojenisite

Faz 2 ve 3 klinik çalışmalarda YERVOY alan ilerlemiş melanoma hastalarının %2’sinden daha azı ipilimumaba karşı antikorlar geliştirmiştir. Hiç kimse infüzyona bağlı veya peri-infüzyonalhipersensitivite ya da anafilaktik reaksiyon geliştirmemiştir. İpilimumaba karşı nötralize ediciantikorlar saptanmamıştır. Genelde antikor geliştirilmesi ve advers reaksiyonlar arasında bariz birilişki kurulmamıştır (bkz bölüm 5.2).

Klinik Çalışmalar

Daha önce tedavi edilmiş ve ilerlemiş (rezeke edilemeyen veya metastatik) melanomalı hastalarda YERVOY’un önerilen dozdaki (3 mg/kg) etkinliği bir Faz 3 çalışmada (MDX010-20)araştırılmıştır. Oküler melanoma, primer MSS melanoması, aktif beyin metastazları, insan immünyetmezlik virüsü (HIV), hepatit B ve hepatit C görülen hastalar, ruhsatlandırma için yapılan klinikçalışmaya dahil edilmemiştir. Klinik çalışmalarda ECOG (The Eastern Cooperative Oncology group -Doğu Kooperatif Onkoloji Grubu) performans durumu > 1 olan ve mukozal melanoma görülenhastalar yer almamıştır. Karaciğer metastazı görülmeyen ve başlangıçta AST değeri >2,5 x UNLolan hastalar, karaciğer metastazı görülen ve başlangıçta AST değeri > 5 x UNL olan hastalar vebaşlangıçta toplam bilirubin değeri > 3 x ÜNL olan hastalar çalışmaya dahil edilmemiştir.

Otoimmün hastalık geçmişi olan hastalar için bkz. bölüm 4.4.

MDX010-20

Aşağıdakilerden birini ya da daha fazlasını içeren rejimler ile önceden tedavi görmüş olan ilerlemiş (rezeke edilemeyen veya metastatik) melanoma hastalarının kaydedildiği çift kör bir Faz 3çalışmadır: IL-2, dekarbazin, temozolomid, fotemustin, veya karboplatin. Hastalar 3:1:1 oranındarandomize edilmiş ve 3 mg/kg YERVOY + araştırma amaçlı gp 100 peptid aşısı (gp100), 3 mg/kgYERVOY monoterapisi, ya da sadece gp100 almışlardır. Hastaların tamamı HLA-A2-*0201tipindedir; bu HLA tipi immün gp100 varlığını destekler. Hastalar, toleranslarına göre, 4 dozYERVOY’u 3 haftada bir almışlardır (indüksiyon tedavisi). İndüksiyon dönemi bitmeden tümöryüklerindeki artış belirgin olan hastalar performans durumlarının uygun olması şartıyla, tolereettikleri sürece, indüksiyon tedavisine devam etmişlerdir. YERVOY’a verilen tümör yanıtıindüksiyon tedavisi tamamlandıktan sonra değerlendirilmiştir.

Tümörün ilk değerlendirmesinden > 3 ay sonra, başlangıçtaki klinik yanıtın (PR veya CR) ardından progresif hastalık ya da stabil hastalık (SD - modifiye WHO kriterlerine göre) geliştiren kişilereYERVOY ile ilave tedavi önerilmiştir. Primer sonlandırma kriteri gp100 grubuna karşı YERVOY +gp100 grubunda genel sağkalımdı (OS). Başlıca sekonder sonlandırma kriterleri YERVOYmonoterapi grubuna karşı YERVOY+gp100 grubunda ve gp100 grubuna karşı YERVOYmonoterapi grubunda OS idi. Diğer sekonder sonlandırma kriterleri 24. haftaya kadar en iyi genelyanıt oranı (BORR) ve yanıtın süresidir.

Toplam 676 hasta randomize edilmiştir: 137’si YERVOY monoterapi grubuna, 403’ü YERVOY + gp100 grubuna, 136’sı da sadece gp100 grubuna. Büyük bir bölümü, indüksiyon sırasında 4 dozunhepsini de almıştır. Otuz iki hasta bir re-indüksiyon dozu almıştır: bunların 8’i YERVOYmonoterapi grubunda, 23’ü YERVOY + gp100 grubunda ve 1’i de gp100 grubundadır. Takip süresi55 ay devam etmiştir. Başlangıç karakteristikleri gruplar arasında iyi dengelenmişti. Ortanca yaş57’ydi. Hastaların çoğunluğunun (71-73%) M1c evresinde hastalığı vardı ve hastaların 37-40%‘ınınbaşlangıç LDH yüksekti. Toplam 77 hastanın daha önce tedavi edilmiş beyin metastazı hikayesivardı.

YERVOY içeren rejimler gp100 kontrol grubuna karşı istatistiksel olarak anlamlı bir OS avantajı elde etmiştir. OS karşılaştırmasında YERVOY monoterapisi ile gp100 arasındaki risk oranı (HR)0,66 (%95 CI: 0,51, 0,87; p = 0,0026) olmuştur.

Alt grup analizinde, gözlemlenen genel sağkalım (OS) yararının hasta alt gruplarının içerisinde tutarlı olduğu gösterilmiştir (M [metastaz]-evre, geçmiş interlökin-2, başlangıçtaki laktatdehidrojenaz, yaş ve cinsiyet).

1 ve 2 yıldaki ortanca ve tahmin edilen OS oranları Tablo 2’de verilmiştir.

GA

gp100 peptid aşısı deneysel bir kontroldür. Güven aralığı

3 mg/kg YERVOY monoterapi grubunda ortanca genel sağkalım (OS), Stabil hastalığı (SD) olan hastalarda 22 ay ve ilerleyici hastalığı (PD) olanlarda 8 ay olmuştur. Bu analiz yapılırken CR ya daPR geliştiren hastaların ortancalarına ulaşılmamıştı.

Re-indüksiyon gereken hastalar için BORR YERVOY monoterapi grubunda% 38 (3/8 hasta) ve gp100 grubunda % 0 olmuştur. Hastalık kontrol oranı (DCR, CR+PR+SD olarak tanımlanır)sırasıyla %75 (6/8 hasta) ve %0 olmuştur. Bu analizlerde hasta sayısının sınırlı olmasından dolayıYERVOY’un re-indüksiyonunun etkisi tam olarak bilinmemektedir.

YERVOY tedavisini takiben sistemik kortikosteroid kullanılarak veya kullanılmadan klinik aktivite benzer şekilde gelişmiş veya korunmuştur.

5.2. Farmakokinetik özellikler

İpilimumabın farmakokinetiği 0.3 ilâ 10 mg/kg indüksiyon dozlarını 3 haftada bir alan 785 ilerlemiş melanoma hastasında araştırılmıştır; toplam 4 doz uygulanmıştır. İpilimumabın Cmaks, Cmin ve EAAincelenen doz aralığında doz ile orantılı bulunmuştur. Tekrarlanarak 3 haftada bir uygulananYERVOY dozlarında klirens zamana göre değişmemiş ve akümülasyon indeksi 1.5 kat veya dahadüşük olmak üzere minimal bir sistemik akümülasyon gözlenmiştir. 3 haftada bir uygulananüçüncü doz ile ipilimumab kararlı duruma ulaşmıştır. Popülasyon farmakokinetik analizinedayanarak, ipilimumab için aşağıdaki ortalama (değişikliğin katsayı yüzdesi) parametreler eldeedilmiştir: terminal yarı-ömür 15.4 gündür (%34.4); sistemik klirens 16.8 ml/sa (% 38.1), vekararlı durumda dağılım hacmi 7.47 L’dir (%10.1).

İpilimumab klirensi başlangıçta vücut ağırlığı ve laktat dehidrojenaz (LDH) arttıkça yükselmiştir; ancak, mg/kg bazında uygulamadan sonra yüksek LDH ya da vücut ağırlığı için doz ayarıgerekmez. Klirens, yaş (aralık 23-88 yaş), cinsiyet, , eşzamanlı budesonid veya dakarbazinkullanımı, , performans durumu, HLA-A2*0201 durumu , hafif karaciğer yetmezliği, böbrekyetmezliği, immunojenesite ve önceki antikanser tedavisinden etkilenmemiştir.

Çalışmalar arasında Farmakokinetik sonuçların karşılaştırılması, çeşitli çalışmalardan elde edilen birleştirilmiş yoğun ve seyrek Farmakokinetik verileri kullanarak tedavi süresi boyunca toplanan 3ve 10 mg / kg dozda Kompartmanlı olmayan analizden (NCA) ve popülasyon farmakokinetik(PPK) tahminlerinin bir çapraz çalışma karşılaştırmasını içerir.

Emilim:

Ipilimumab terapötik bir protein olup, sadece intravenöz bir infüzyon olarak melanomanın tedavisi için uygulanır. Dolayısıyla, ipilimumab için emilim ve biyoyararlanım değerlendirmesi geçerlideğildir.

Dağılım:

Popülasyon farmakokinetik analizine dayanarak, ipilimumab serum konsantrasyonu zaman profili, sıfır derece eliminasyonlu doğrusal 2 kompartmanlı bir model ile en iyi şekilde açıklananbieksponansiyel bir azalma gösterir. İpilimumab’ın kararlı durumdaki ortalama (değişikliğin katsayıyüzdesi) dağılım hacmi parametreleri, sırasıyla 4.35 L ve 3.28 L olan santral ve periferikkompartmanların ortalama dağılım hacminden oluşan 7.471 L (% 10.1) olmuştur. 3 mg/kgindüksiyon rejimi ile kararlı durumda elde edilen ortalama (değişikliğin katsayı yüzdesi)ipilimumab Cmin 19.4 pg/ml (%74.6) olmuştur.

Biyotransformasyon:

İpilimumab’ın insanlarda metabolizmasını ve metabolik yolaklarını değerlendirmek üzere klinik farmakoloji çalışmaları yapılmamıştır. Terapötik proteinlerin çoğu gibi, ipilimumab, karaciğer

sitokromu P-450 (CYP) veya diğer metabolize edici enzimlerle metabolize olmaz ve inhibisyon ve indüksiyon bakımından CYP’ler veya diğer metabolize edici enzimler üzerinde herhangi bir etkiyesahip olma olasılığı yoktur. Dolayısıyla, ipilimumab’ın anlamlı metabolizma bazlı ilaç-ilaçetkileşimleri olması olasılığı yoktur.

İpilimumab gibi monoklonal antikorlar, CYP’lerin veya taşıyıcıların aşağı regülasyonu ile CYP450 substratları olan ilaçların sistemik konsantrasyonlarındaki değişimler ve sitokinlerin salınımıyoluyla küçük moleküllerin farmakokinetiği ile etkileşime girebilir. CYP izozimleri (özellikleCYP2C8, CYP3A4, CYP1A2 ve CYP2E1) substratları (paklitaksel [175 mg/m²] ve DTIC [850mg/m²]) ile potansiyel etkileşimi değerlendiren bir klinik çalışma (CA184078) yapılmıştır (bkz.Bölüm 4.5).

Eliminasyon:

Popülasyon farmakokinetik analizine dayanarak, ipilimumab’ın ortalama klirens tahmini (değişikliğin katsayı yüzdesi) 16.8ml/saat (%38.1) ve terminal yarılanma ömrü 15.4 gün (%34.4)olmuştur ve bunlar, insan monoklonal antikorlarının eliminasyonu ile uyumludur.

İpilimumab klirensi, başlangıçta vücut ağırlığındaki artış ve laktat dehidrojenaz (LDH) artışı ile artmıştır; ancak, mg/kg bazında uygulama sonrasında, yükselmiş LDH veya vücut ağırlığı içinherhangi bir doz ayarlaması gerekmez. Klirens; yaş (yaş aralığı: 23-88), cinsiyet, eşlik edenbudesonid veya dakarbazin kullanımı, performans durumu, HLA-A2*0201 durumu, hafif karaciğeryetmezliği, böbrek yetmezliği, immünojenisite ve önceki anti-kanser tedavilerindenetkilenmemiştir.

Doğrusallık/ Doğrusal olmayan durum:

Kompartmanlı olmayan analizden (NCA) alınan farmakokinetik ve popülasyon farmakokinetik verileri, ipilimumab’ın 0.3 ila 10 mg/kg doz aralığında ve tedavi süresince ilk dozdan sonra yaklaşık12 haftaya kadar zamanla değişkenlik göstermeyecek şekilde, doğrusal ve dozla orantılıfarmakokinetik gösterdiğini ortaya koymuştur.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Irk etkisi incelenmemiştir, çünkü beyaz ırk dışındaki etnik gruplarda yeterli veri yoktu. İpilimumabın pediyatrik popülasyondaki farmakokinetiğini değerlendirmek için kontrollüçalışmalar yapılmamıştır.

İlerlemiş melanomalı 497 hastada yapılan maruziyet-yanıt analizine göre, OS (genel sağkalım) önceki sistemik anti kanser tedavilerinden bağımsız olmuş ve ipilimumab Cmin plazmakonsantrasyonlarındaki artışla birlikte artmıştır.

Böbrek yetmezliği

Metastatik melanomlu hastalarla yapılan klinik çalışmalardan elde edilen verilerin popülasyon farmakokinetik analizinde, önceden mevcut hafif ve orta şiddetli böbrek yetmezliği, ipilimumabklirensini etkilememiştir. Ağır böbrek yetmezliği görülen hastalarda klinik ve farmakokinetikveriler sınırlıdır; doz ayarlamasının gerekli olup olmadığı belirlenememektedir.

Karaciğer yetmezliği

Metastatik melanomlu hastalarla yapılan klinik çalışmalardan elde edilen verilerin popülasyon farmakokinetik analizinde, önceden mevcut hafif şiddetli karaciğer yetmezliği, ipilimumabklirensini etkilememiştir. Orta şiddetli karaciğer yetmezliği görülen hastalarda klinik vefarmakokinetik veriler sınırlıdır; doz ayarlamasının gerekli olup olmadığı belirlenememektedir.Klinik çalışmalarda önceden mevcut ağır karaciğer yetmezliği olan hastalar tanımlanmamıştır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Maymunlarda yapılan intravenöz dozların tekrarlandığı toksikoloji çalışmalarında ipilimumab genelde iyi tolere edilmiştir. İmmün sistem ile ilgili advers reaksiyonlar nadiren (~3%)gözlemlenmiş olup kolit (tek bir ölüm vakası ile sonuçlanmıştır), dermatit ve infüzyonreaksiyonunu (muhtemelen yüksek enjeksiyon hızından kaynaklanan akut sitokin salımı nedeniyle)içermiştir. Bir çalışmada ilgili histopatolojik bulgular olmaksızın tiroid ve testislerin ağırlığındadüşüş olduğu görülmüş olup bu bulgunun klinik anlamlılığı bilinmemektedir.

İpilimumab’ın prenatal ve postnatal gelişimdeki etkileri sinomolgus maymunlarında yapılan bir çalışmada araştırılmıştır. Hamile maymunlar, doğuma kadar ilk trimesterde organogenezinbaşlangıcından itibaren 3 haftada bir, klinik 3 mg/kg ipilimumab dozu ile ilişkili olanlara benzerveya onlardan yüksek maruziyet (EAA) düzeylerinde ipilimumab almışlardır. Hamileliğin ilk ikitrimesterı sırasında üreme üzerinde tedavi ile ilgili hiçbir yan etki tespit edilmemiştir. Üçüncütrimesterdan başlayarak, her iki ipilimumab grubundaki kürtaj, ölü doğum, prematüre doğum (vebununla ilişkili olarak düşük doğum ağırlığı) ve bebek mortalitesi insidansı kontrol hayvanlarınagöre daha yüksek olmuştur; bu bulguların doza bağlı olduğu tespit edilmiştir. Ayrıca, ana rahmindeipilimumaba maruz kalan 2 bebeğin ürogenital sisteminde harici ve viseral gelişimsel anomalilertespit edilmiştir. Bir dişi bebekte sol böbrekte tek taraflı böbrek agenezisi ve bir erkek bebekteimperforat üretra ve bununla ilişkili üriner obstrüksiyon ve subkütan skrotal ödem görülmüştür. Bumalformasyonların tedavi ile ilişkisi açık değildir.

İpilimumabın mutajenik ve karsinojenik potansiyelini değerlendirmek için çalışma yapılmamıştır. İpilimumab için fertilite çalışması yapılmamıştır.