Uyarılar

YERVOY, etki mekanizmasına bağlı olabilen artmış veya aşırı immün aktivite sonucu ortaya çıkan enflamatuvar advers reaksiyonlar ile bağlantılı bulunmuştur (immün sistem ile ilgili adversreaksiyonlar). Ciddi veya yaşamı tehdit edici olabilen immün sistem ile ilgili advers reaksiyonlar,gastrointestinal, karaciğer, deri, sinir, endokrin veya diğer organ sistemlerini içerebilmektedir. Çoğuimmün sistem ile ilgili advers reaksiyonlar indüksiyon döneminde görülmüş olsa bile, sonYERVOY dozu uygulandıktan aylar sonra ortaya çıkanlar da bildirilmiştir.

Farklı bir etiyoloji saptanmadıkça, diyare, artan dışkı frekansı, kanlı dışkı, KCFT değerlerinde artış, deri döküntüsü ve endokrinopati, enflamatuvar advers reaksiyon olarak değerlendirilmeli veYERVOY ile ilişkili olarak düşünülmelidir. Yaşamı tehdit eden komplikasyonları minimize etmekiçin erken teşhis ve uygun tedavi gereklidir.

İmmün sistem ile ilgili ciddi advers reaksiyonların tedavisi için ilave immünosüpressif tedavi ile birlikte veya bu tedaviler olmaksızın yüksek dozda sistemik kortikosteroid gerekli olabilir. İmmünsistem ile ilgili advers reaksiyonlar için YERVOY’a özgü tedavi rehberleri aşağıda verilmiştir.

İmmun bağlantılı gastrointestinal reaksiyonlar

YERVOY ciddi immün bağlantılı gastrointestinal reaksiyonlar ile ilişkilendirilmiştir. Klinik çalışmalarda gastrointestinal perforasyon nedeni ile ölümler bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.8).

Bir Faz 3 ilerlemiş (rezeke edilemeyen veya metastatik) melanoma çalışmasında (MDX010-20, bkz. bölüm 5.1) 3 mg/kg dozunda YERVOY monoterapisi alan hastalarda şiddetli ya da fatal (Derece 35) immün bağlantılı gastrointestinal reaksiyonlar, tedaviye başlandıktan sonra ortanca 8 haftada(aralık: 5 ilâ 13 hafta) görülmüştür. Protokolde tanımlanan tedavi kılavuzlarıyla, vakaların büyükbir bölümünde (%90) düzelme (hafif [Derece 1] veya daha düşük şiddete veya başlangıçtaki şiddetegerileme olarak tanımlanır) görülmüş olup, olayın ortaya çıkması ile düzelmesi arasında geçenortanca süre 4 haftadır (aralık: 0.6 ilâ 22 hafta).

Hastalar immün bağlantılı kolit, diyare ya da gastrointestinal perforasyonu akla getiren gastrointestinal belirti ve semptomlar açısından gözlenmelidir. Klinik durum diyare, bağırsakhareketlerinde artış, karın ağrısı veya ateşli ya da ateşsiz hematoşezi (dışkıda kan) içerebilir.Enfeksiyöz veya diğer alternatif etyolojileri bertaraf etmek için YERVOY’a başlandıktan sonraortaya çıkan diyareyi ya da koliti zamanında değerlendirmek gerekir. Klinik çalışmalarda immünbağlantılı kolit ülserasyon ile birlikte veya ülserasyon olmadan mukoza enflamasyonu ve lenfositikve nötrofilik infiltrasyon ile ilişkilendirilmiştir.

Diyare ile kolitin tedavi önerleri semptomların şiddetine göre belirlenir (NCI-CTCAE v3 başına şiddeti derecelendirme sınıflandırması). Hafif ilâ orta şiddette (Derece 1 ya da 2) diyaresi (günde 6defaya kadar dışkılama) olan veya hafif ila orta şiddette kolitten şüphelenilen (örn, karın ağrısı veyadışkıda kan) hastalar YERVOY’a devam edebilirler. Semptomatik tedavi (örn, loperamid, sıvıreplasmanı) ve yakın gözlem önerilir. Eğer hafif ilâ orta şiddetteki semptomlar tekrarlar veya 5-7gün sürerse planlanan YERVOY dozu atlanmalıdır ve kortikosteroid tedavisine (örn günde bir defa1 mg/kg oral prednison ya da eşdeğeri) başlanmalıdır. Derece 0-1 veya başlangıç düzeyine geridönerse bir sonraki planlanan dozdan itibaren YERVOY’a kalınan yerden devam edilebilir. Adversreaksiyon nedeniyle atlanan dozların yerine yenileri konmamalıdır (bkz bölüm 4.2).

Ciddi (Derece 3 veya 4) diyare ya da kolitin geliştiği hastalarda YERVOY tamamen kesilmelidir (bkz. bölüm 4.2) ve sistemik yüksek dozda intravenöz kortikosteroid tedavisine derhalbaşlanmalıdır (Klinik çalışmalarda 2 mg/kg/gün metilprednisolon kullanılmıştır.). Diyare ve diğersemptomlar kontrol edildikten sonra, klinik değerlendirme doğrultusunda kortikosteroid yavaşyavaş azaltılmalıdır. Klinik çalışmalarda hızla azaltınca (<1 aylık sürelerde) bazı hastalarda diyareveya kolit nüksetmiştir. Hastalarda gastrointestinal perforasyon ya da peritonit belirtilerideğerlendirilmelidir.

Klinik çalışmalarda elde edilen kortikosteroid-refrakter diyare ya da kolit tedavisi deneyimi sınırlıdır. Ancak, kortikosteroid rejimine alternatif bir immünosüpressif ajan eklenmesidüşünülebilir. Klinik çalışmalarda kontrendike olmadığı sürece 5 mg/kg’lık tek bir infliksimab dozueklenmiştir. Gastrointestinal perforasyondan veya sepsisten şüpheleniliyorsa infliksimabkullanılmamalıdır. (İnfliksimab Kısa Ürün Bilgisi’ne bakınız.)

İmmun bağlantılı hepatotoksisite

YERVOY ciddi immün bağlantılı hepatotoksisite ile ilişkilendirilmiştir. Klinik çalışmalarda ölümcül hepatik yetmezlik rapor edilmiştir (bkz bölüm 4.8).

MDX010-20’de 3 mg/kg YERVOY monoterapisi alan hastalarda orta ilâ ciddi şiddette ya da fatal (Derece 2-5) immün bağlantılı hepatotoksisite, tedaviye başlandıktan sonra 3 ilâ 9 hafta içindeortaya çıkmıştır. Protokolde tanımlanan tedavi kılavuzları ile, iyileşme süresi 0.7 ilâ 2 haftaolmuştur.

Erken laboratuvar değişiklikleri immün bağlantılı hepatitin göstergesi olabileceği için her YERVOY dozundan önce hepatik transaminaz ve bilirubin değerlendirilmelidir (bkz bölüm 4.2).Klinik semptom görülmeyen durumlarda KCFT yükselmeleri olabilir. Enfeksiyonlar, tümörprogresyonu veya birlikte kullanılan ilaçlar dahil diğer hepatik yaralanma nedenlerini bertarafetmek için AST ve ALT ya da total bilirubin artışı değerlendirilip düzelene kadar gözlemlenmelidir.İmmun bağlantılı hepatotoksisitesi olan hastaların karaciğer biyopsilerinde akut enflamasyonbelirtilerine rastlanmıştır (nötrofiller, lenfositler ve makrofajlar).

YERVOY’a bağlı olduğundan şüphelenilen AST veya ALT >5-<8 x UNL aralığında ya da total bilirubin >3-<5 x UNL aralığında yükselmesi olan hastalarda YERVOY’un planlanan dozuatlanmalı ve KCFT düzelene kadar gözlenmelidir. KCFT seviyeleri düzeldikten sonra AST ve ALT< 5 x UNL ve total bilirubin < 3 x UNL, YERVOY tedavisine bir sonraki planlı dozdan itibaren

devam edilebilir. Advers reaksiyon nedeni ile atlanan dozların yerine yenileri uygulanmamalıdır (bkz bölüm 4.2).

YERVOY’a bağlı olduğundan şüphelenilen >8 x ÜNL AST ya da ALT veya bilirubin > 5 x ÜNL yükselmeleri görülen hastaların tedavileri tamamen kesilmelidir (bkz bölüm 4.2); bu hastalarasistemik yüksek doz intravenöz kortikosteroid tedavisine (örn, günde 2 mg/kg metilpredni solon yada eşdeğeri) derhal başlanmalıdır. Bu hastalarda KCFT normalleşene kadar gözlemlenmelidir.Semptomlar düzelip KCFTde sürekli gelişme gözlenince veya KCFT başlangıç seviyesine dönünceklinik değerlendirmeye göre kortikosteroid yavaş yavaş azaltılmaya başlanmalıdır. Azaltma en az 1ay sürmelidir. Azaltma dönemindeki KCFT yükselmeleri kortikosteroid dozu arttırılıp azaltmayavaşlatılarak tedavi edilebilir.

KCFT yükselmeleri ciddi ve kortikosteroid tedavisine refrakter olan hastalarda kortikosteroid rejime alternatif olarak bir immünosupresif ajan ilavesi düşünülebilir. Klinik çalışmalarda,kortikosteroid tedavisine yanıt vermeyen veya kortikosteroid dozunun azaltıldığı dönemdekortikosteroid dozu arttırılarak düşürülemeyen KCFT yükselmeleri olan hastalarda mikofenolatmofetil kullanılmıştır (mikofenolat mofetilin Kısa Ürün Bilgisi’ne bakınız).

İmmun bağlantılı advers deri reaksiyonu

YERVOY immün bağlantılı olabilen ciddi advers deri reaksiyonu ile ilişkilendirilmiştir. Klinik çalışmalarda ölümcül toksik epidermal nekroliz rapor edilmiştir (bkz bölüm 4.8).

YERVOY’un indüklediği kızarıklık ve kaşıntı çoğunlukla hafif ila orta şiddetteydi (Derece 1 ya da 2) ve semptomatik tedaviye cevap vermekteydi. MDX010-20’de 3 mg/kg YERVOY monoterapisialan hastalarda orta ilâ ciddi şiddette veya fatal (Derece 2-5) advers deri reaksiyonları ortancaortaya çıkış süresi tedaviye başlandıktan sonra 3 hafta (aralık: 0.9-16 hafta) olmuştur. Protokoldetanımlanan tedavi rehberinde çoğu vaka (87%) düzelmiş, olayın ortaya çıkması ile düzelmesiarasında ortanca 5 hafta geçmiştir (aralık: 0.6 - 29 hafta).

YERVOY’un indüklediği kızarıklık ve kaşıntı şiddetine göre tedavi edilmelidir. Hafif ilâ orta şiddette (Derece 1 veya 2) advers deri reaksiyonu geliştiren hastalar YERVOY’a devam edipsemptomatik tedavi görebilirler (örn, antihistaminikler). 1 ilâ 2 hafta süren ve lokal kortikosteroidlerile iyileşmeyen hafif ilâ orta şiddette kızarıklık veya kaşıntı vakalarında oral kortikosteroid tedavisibaşlatılmalıdır (örn, günde bir kere 1 mg/kg prednison ya da eşdeğeri).

Ciddi (Derece 3) advers deri reaksiyonu görülen hastalarda YERVOY’un planlanan dozu atlanmalıdır.Eğer başlangıçtaki semptomlar Derece 1’e gerilerse ya da ortadan tamamen kalkarsaYERVOY tedavisine bir sonraki planlı dozdan itibaren devam edilebilir. Advers reaksiyon nedeniile atlanan dozların yerine doz uygulaması yapılmamalıdır (bkz bölüm 4.2).

Ciddi (Derece 4) kızarıklık veya ciddi (Derece 3) kaşıntı (bkz bölüm 4.2) görülen hastalarda YERVOY tamamen kesilmeli ve yüksek dozda sistemik intravenöz kortikosteroid tedavisi (örn, 2mg/kg/gün dozunda metilprednisolon) derhal başlatılmalıdır. Kızarıklık ya da kaşıntı kontrol altınaalındıktan sonra, klinik değerlendirmeye göre kortikosteroidinin azaltılmasına başlanmalıdır.Azaltma süresi en az 1 ay olmalıdır.

İmmun bağlantılı nörolojik reaksiyonlar

YERVOY immün bağlantılı şiddetli nörolojik advers reaksiyonlar ile ilişkilendirilmiştir. Klinik çalışmalarda fatal Guillain-Barre sendromu rapor edilmiştir. Miyastenia gravis benzeri semptomlarda bildirilmiştir (bkz bölüm 4.8). Hastalar kas zayıflığından şikayet edebilir. Duyusal nöropati deolabilir.

4 günden fazla süren açıklanamayan motor nöropati, kas zayıflığı ya da duyusal nöropati değerlendirilmeli ve hastalığın progresyonu, enfeksiyonlar, metabolik sendromlar ve tıbbi ürünlergibi enflamatuar olmayan nedenler bertaraf edilmelidir. Muhtemelen YERVOY’a bağlı orta şiddette(Derece 2) nöropatisi olan hastalarda (Duyusal ya da duyusal olmayan motor) planlanan doz

atlanmalıdır. Eğer nörolojik semptomlar başlangıç seviyesine geri gelirse, hasta bir sonraki planlı dozunda YERVOY alabilir. Advers reaksiyon nedeniyle atlanan dozların yerine ilaç verilmemelidir(bkz bölüm 4.2).

YERVOY’a bağlı olduğundan şüphelenilen ciddi (Derece 3 ya da 4) duyusal nöropatisi olan hastalarda YERVOY tamamen bırakılmalıdır (bkz bölüm 4.2). Hastalar kurumun duyusalnöropatiye yönelik tedavi uygulamaları doğrultusunda tedavi edilmeli ve intravenözkortikosteroidlere (örn, 2 mg/kg/gün metilprednisolon) derhal başlanmalıdır.

Progresif motor nöropati bulguları immün bağlantılı olarak değerlendirilmeli ve buna göre tedavi edilmelidir. Nedeni ne olursa olsun şiddetli (Derece 3 ya da 4) motor nöropati geliştiren hastalardaYERVOY tamamen kesilmelidir (bkz bölüm 4.2).

İmmun bağlantılı endokrinopati

YERVOY endokrin sistem organlarında enflamasyona neden olabilir; hipofizit, hipopituitarizm, adrenal yetmezlik ve hipotiroidizm (bkz bölüm 4.8) görülebilir ve hastalar beyin metastazı ya daaltta yatan hastalık gibi başka nedenlere benzeyen spesifik olmayan semptomlar gösterebilirler. Ensık görülen klinik tablo başağrısı ve yorgunluktur. Semptomlar arasında görüş alanı bozuklukları,davranış değişiklikleri, elektrolit bozuklukları ve hipotansiyon da olabilir. Adrenal krizin hastanınsemptomlarından biri olup olmadığı anlaşılmalıdır. YERVOY ile ilişkilendirilen endokrinopati ileklinik deneyim sınırlıdır.

MDX010-20’de 3 mg/kg dozunda YERVOY monoterapisi uygulanan hastalar için orta ilâ çok şiddetli (Derece 2-4) immün bağlantılı endokrinopatinin görülmesi tedaviye başlandıktan 7 ilâyaklaşık 20 hafta sonrasında olmuştur. Klinik çalışmalarda gözlenen immün bağlantılıendokrinopati genellikle immünosüpresif ilaç tedavisi ve hormon replasman tedavisi ile kontroledilmiştir.

Eğer, ciddi dehidrasyon, hipotansiyon veya şok gibi adrenal kriz bulguları varsa derhal mineralokortikoid aktivitesi olan intravenöz kortikosteroidlerin uygulanması önerilir ve hasta sepsisveya enfeksiyon açısından değerlendirilmelidir. Eğer adrenal yetmezlik bulguları varsa fakat hastaadrenal krizde değilse laboratuvar ve görüntüleme değerlendirmeleri dahil daha fazla araştırmayapmak gerekir. Kortikosteroid tedavisine başlamadan önce endokrin fonksiyonu değerlendirmekiçin laboratuvar sonuçlarına bakılabilir. Eğer pituiter görüntüleme ya da endokrin fonksiyonlaboratuvar testleri anormalse, etkilenen bezin enflamasyonunu tedavi etmek amacıyla kısa bir süreiçin yüksek dozda kortikosteroid tedavisi (örn, 6 saatte bir 4 mg deksametason veya eşdeğeri)uygulanması ve YERVOY’un planlanan dozunun atlanması önerilir (bkz bölüm 4.2). Kortikosteroidtedavisinin bezin fonksiyon bozukluğunu düzeltip düzeltmediği halen bilinmemektedir. Uygunhormon replasmanına da başlanmalıdır.Uzun süreli hormon replasman tedavisi gerekebilir.

Semptomlar veya laboratuvar anomalileri kontrol altına alınıp hastanın genel olarak iyiye gittiği kesinleşince, YERVOY tedavisi kaldığı yerden devam edebilir ve klinik değerlendirmeye görekortikosteroid dozunun yavaş yavaş düşürülmesine başlanabilir. Doz düşürme, en az 1 aylıkperiyotlarla olmalıdır.

İmmun bağlantılı diğer advers reaksiyonlar

MDX010-20’de 3 mg/kg YERVOY monoterapisi alan hastalarda immün bağlantılı olduğundan şüphe edilen aşağıdaki advers reaksiyonlar da rapor edilmiştir: uveit, eozinofili, lipaz yükselmesi veglomerulonefrit. MDX010-20’de bundan başka 3 mg/kg YERVOY + gp 100 peptid aşısı uygulananhastalarda iritis, hemolitik anemi, amilaz yükselmeleri, çoklu organ yetmezliği ve pnömonit debildirilmiştir (bkz bölüm 4.8).

Ciddi (Derece 3 ya da 4) seyretmeleri halinde, bu reaksiyonlar derhal yüksek dozda kortikosteroid tedavisinin başlanmasını ve YERVOY’un kesilmesini gerektirebilir (bkz bölüm 4.2). YERVOY’abağlı uveit, iritis veya episklerit için lokal kortikosteroid göz damlalarının tıbben endike olduğuvarsayılabilir.

Özel popülasyonlar

Oküler melanoma, primer Merkezi Sinir Sistemi (MSS) melanoma ve aktif beyin metastazları görülen hastalar ruhsatlandırma için yapılan klinik çalışmalara dahil edilmemiştir (bkz. bölüm5.1).

İnfüzyon reaksiyonu

Klinik çalışmalarda izole şiddetli infüzyon reaksiyonu raporları olmuştur. İnfüzyona karşı şiddetli bir reaksiyon olursa, YERVOY infüzyonu kesilip uygun medikal tedavi uygulanmalıdır. Hafif ilâorta şiddette infüzyon reaksiyonu geliştiren hastalar yakından gözlenerek YERVOY alabilirler.Antipiretik ve antihistaminik ile ön tedavi düşünülebilir.

Otoimmün hastalık görülen hastalar

Aktif otoimmün hastalığı ya da organ nakli greft devamlılığı için sistemik immünosupresif tedaviye ihtiyacı olanlar dahil olmak üzere geçmişte otoimmün hastalığı olan hastalar (hipotiroidizm gibiyeterli derecede kontrol altında tutulan endokrin yetersizlikler ve vitiligo dışında), klinikçalışmalarda değerlendirilmemiştir.

İpilimumab immün yanıtı sağlayan (bkz bölüm 5.1) bir T-hücresi potansiyalize edicisidir ve immünosupresif tedaviye müdahale edebilir; sonuçta altta yatan hastalık alevlenebilir ya da greftinreddedilmesi riski artabilir. Daha sonraki immün aktivasyonunun yaşamı tehdit etme potansiyelininbulunduğu şiddetli aktif otoimmün hastalığı olan hastalarda YERVOY kullanımındankaçınılmalıdır. Bireysel olarak potansiyel risk yarar profili dikkatlice ele alındıktan sonra,otoimmün hastalık geçmişi olan diğer hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.

Kontrollü sodyum diyetinde olan hastalar

Sodyum: Bu tıbbi ürün her ml’sinde 0,1 mmol (2,3 mg) sodyum ihtiva eder. Bu durum, kontrollü sodyum diyetinde olan hastalar için göz önünde bulundurulmalıdır.

Vemurafenib ile eşzamanlı uygulama

Bir Faz 1 çalışmada, ipilimumab (3 mg / kg) ve vemurafenibin (960 mg BID veya 720 mg BID) eş zamanlı kullanımı ile asemptomatik derece 3 transaminaz (ALT / AST > 5 * ÜNL) ve bilirubin (toplam bilirubin > 3x ÜNL) artışları bildirilmiştir. Bu ön verilere dayanarak, ipilimumab ve vemurafenibin eş zamanlıkullanımı tavsiye edilmez.

Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

YERVOY’un araç ve makine kullanımı üzerine etkisi düşüktür. Ancak yorgunluk gibi potansiyel advers reaksiyonlara yol açabilmesi nedeniyle (bkz. Bölüm 4.8) hastalara YERVOY’un kendileriniters bir şekilde etkilemediğinden emin olana dek araç ve makine kullanmaları konusunda dikkatliolmaları önerilmelidir.