İstenmeyen etkiler

Güvenilirlik profili özeti

YERVOY farklı dozlarda ve tümör tiplerinde kullanımının değerlendirildiği bir klinik programda yaklaşık 10.000 hastaya uygulanmıştır. Aksi belirtilmediği sürece, aşağıda belirtilen veriler, klinikmelanoma çalışmalarında 3 mg/kg’da YERVOY maruziyetini yansıtmaktadır. Faz 3 çalışmasında(MDX010-20. bkz bölüm 5.1) hastaların aldığı ortanca doz sayısı 4’tür(aralık 1-4).

YERVOY en çok immün aktivitedeki artış veya aşırı immün aktivite sonucu ortaya çıkan advers reaksiyonlar ile ilişkilendirilmiştir. Ciddi reaksiyonlar dahil bunların çoğu uygun medikal tedaviyebaşlandıktan ya da YERVOY kesildikten sonra düzelmiştir (immün sistem ile ilgili adversreaksiyonların tedavisi ile ilgili bilgiler bölüm 4.4’te bulunmaktadır).

MDX010-20’de 3 mg/kg YERVOY monotereapisi alan hastalarda en sık bildirilen advers reaksiyonlar (hastaların > 10% ‘u) diyare, kızarıklık, kaşıntı, yorgunluk, bulantı, kusma, iştahazalması ve karın ağrısıdır. Çoğunluğu hafif ilâ orta şiddette seyretmiştir (Derece 1 veya 2).Hastaların 10%’unda advers reaksiyonlar nedeni ile YERVOY tedavisi kesilmiştir.

Advers reaksiyonların listesi

Klinik çalışmalarda (n= 767) 3 mg/kg YERVOY ile tedavi edilen melanoması ilerlemiş hastalarda rapor edilen advers reaksiyonlar aşağıda gösterilmiştir.

Bu reaksiyonlar sistem organ sınıfı ve sıklık ile belirtilmektedir.

Sıklıklar şu şekilde tanımlanmaktadır: çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1,000 ila <1/100); seyrek (>1/10,000 ila <1/1,000); çok seyrek (< 1/10,000); bilinmiyor(eldeki verilerle tahmin edilemiyor). Her bir sıklık grubunda advers reaksiyonlar azalan şiddete göreyazılmıştır.

MDX010-20’de YERVOY uygulanan HLA-A2*0201 pozitif hastalarda immün sistem ile ilgili advers reaksiyon oranları genel klinik programda gözlenenlere benzer olmuştur.

3 mg/kg YERVOY ile tedavi edilen ilerlemiş melanoma hastalarındaki (n= 767)^a Advers Reaksiyonlar

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Yaygın olmayan: Sepsis^b , septik şok^b, üriner sistem enfeksiyonu, üst ve alt solunum yolu

enfeksiyonu

(Kist ve polipler de dahil olmak üzere) iyi huylu, kötü huylu ve belirlenemeyen neoplazmalar

Yaygın: Tümör ağrısı

Yaygın olmayan: Paraneoplastik sendrom

Kan ve lenfatik sistemi hastalıkları

Yaygın: Anemi, lenfopeni

Yaygın olmayan: Hemolitik anemi^b, trombositopeni, eozinofili, nötropeni

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: Aşırı duyarlılık

Çok seyrek: Anafilaktik reaksiyon

Endokrin hastalıkları

Yaygın: Hipopituitarizm (hipofizit dahil)^c, hipotiroidizm^c

Yaygın olmayan: Adrenal yetmezlik^c, hipertiroidizm^c, hipogonadizm

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok yaygın: İştah azalması

Yaygın: Dehidratasyon, hipokalemi

Yaygın olmayan: Hiponatremi, alkalosis, hipofosfatemi, tümör lysis sendromu

Psikiyatrik hastalıkları

Yaygın: Konfüzyonal durum

Yaygın olmayan: Mental durum değişiklikleri, depresyon, azalan libido

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Periferik duyusal nöropati, sersemlik, baş ağrısı, letarji

Yaygın olmayan: Guillain-Barre sendromu^b,c, senkop, kranial nöropati, beyin ödemi,

periferal nöropati, ataksi, tremor, myoklonus, dizartri, menenjit

Göz hastalıkları

Yaygın: Bulanık görüş, göz ağrısı

Yaygın olmayan: Uveitis^c görüş keskinliğinin azalması, iritis^c, vitröz hemoraji, gözlerde

yabancı cisim hissi, konjunktivit

Kardiyak hastalıkları

Yaygın olmayan: Aritmi, atrial fibrilasyon

Vasküler hastalıkları

Yaygın: Hipotansiyon, kızarma, sıcak basması

Yaygın olmayan: Vaskülit, anjiyopati^b, periferik iskemi, ortostatik hipotansiyon,

Solunum, göğüs ve mediastinal hastalıkları

Yaygın: Dispne, öksürük

Yaygın olmayan: Solunum yetmezliği, akut respiratuar distres sendromu^b, akciğer

infiltrasyonu, pulmoner ödem, pnömoni, allerjik rinit

Gastrointestinal hastalıkları

Çok yaygın: Diyare^c, bulantı, kusma,

Gastrointestinal hemoraji, kolit^b,c, konstipasyon, gastroözofageal reflü hastalığı, karın ağrısıYaygın olmayan:Gastrointestinal perforasyon^b,c, kalın bağırsak perforasyonu^b,c, intestinal

Yaygın:

perforasyon^b,c, peritonit^b, pankreatit, enterokolit, gastrik ülser, kalın bağırsak ülseri, özofajit, ileus^d, gastroenteritis, divertikülit,

Hepatobiliyer hastalıkları

Yaygın: Anormal hepatik fonksiyon

Yaygın olmayan: Hepatik yetmezlik^b,c, hepatit, hepatomegali, sarılık

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Çok yaygın: Kaşıntı^c, döküntü^c

Yaygın: Dermatit, eritema, ürtiker, vitiligo, alopesi, gece terlemeleri, cilt

kuruluğu

Yaygın olmayan: Toksik epidermal nekroliz^b,c , lökositoklastik vaskülit, deri soyulması

Kas iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın: Artralji, miyalji, kas ve i skelet ağrısı, kas spazmları

Yaygın olmayan: Romatizmal polimiyalji, artrit

Böbrek ve idrar hastalıkları

Yaygın olmayan: Böbrek yetmezliği^b, glomerulonefrit^c, renal tübüler asidoz

Reprodüktif sistem ve meme hastalıkları

Yaygın olmayan: Amenore

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin durumlar

Çok yaygın: Yaygın:

Yaygın olmayan:

Araştırmalar

Yaygın:

Yaygın olmayan:

Yorgunluk, enjeksiyon bölgesinde reaksiyon, pireksi (ateş) Titremeler, asteni, ödem, ağrı

Çoklu organ yetmezliği^b,c, infüzyona bağlı reaksiyon

Alanin aminotransferaz yükselmesi^c, aspartat aminotransferaz yükselmesi^c, kanda bilirubin yükselmesi, kilo kaybıKaraciğer fonksiyon testinde anormallik, kanda kreatinin yükselmesi,kanda tiroid stimülan hormonun yükselmesi, kanda kortizol azalması,kanda kortikotrofin azalması, lipazın yükselmesi^ckanda amilazın

yükselmesi^c, kanda testosteronun azalması

a) Sıklıklar, melanoma için YERVOY 3 mg/kg dozunun araştırıldığı 9 klinik çalışmadan elde edilenverilere dayanmaktadır.

b) Ölümcül sonuç dahil

c) Bu potansiyel olarak enflamatuvar advers reaksiyonlar ile ilgili ilave bilgiler “seçilen adversreaksiyonlar tanımı” ve bölüm 4.4’te sunulmaktadır. Bu bölümlerde sunulan veriler öncelikli olarak Faz 3çalışmadan (MDX010-20) elde edilen deneyimi yansıtmaktadır.

d) Melanoma ile ilgili tamamlanan klinik çalışmaların dışında mevcut çalışmalarda bildirilmiştir.

Klinik melanoma çalışmalarında farklı dozlarda YERVOY (< veya > 3 mg/kg) uygulanan hastalarda yukarıda listelenmeyen ilave advers reaksiyonlar bildirilmiştir. Aksi belirtilmedikçe <%1 sıklığında meydana gelen bu ilave reaksiyonlar şöyledir: meningizm, miyokardit, perikardiyaleffüzyon, kardiyomiyopati, otoimmün hepatit, eritema multiforme, eritema nodozum, saç rengideğişikliği, otoimmün nefrit, otoimmün pankreatit, myastenia gravis-benzeri semptomlar, kaszayıflığı, otoimmün tiroidit, hiperpituitarizm, sekonder adrenokortikal yetmezlik, hipoparatiroidizm,tiroidit, sistemik inflamatuar yanıt sendromu, influenza benzeri hastalık (%4), mukozalinflamasyon, enfeksiyöz peritonit, episklerit, blefarit, göz ödemi, sklerit, temporal arterit, Raynaudfenomeni, proktit, palmar-plantar eritrodizestezi sendromu, egzama, psoriyazis, sitokin salınımısendromu, sarkoidoz, hematüri, proteinüri, kanda yüksek alkalen fosfataz (%4), yüksek gamma-glutamil transferaz, kanda tiroid stimülan hormonun azalması, kanda gonadotropinin azalması,tiroksin azalması, pozitif antinükleer antikor, kanda anormal prolaktin, hipokalsemi, lökopeni,polisitemi, lenfositoz, polimiyozit, oküler miyozit miyozit, nörosensoriyel hipoakuzi ve otoimmünmerkezi nöropati (ensefalit).

Seçilen advers reaksiyonların açıklaması

Belirtilenlerin dışında, aşağıda seçilen advers reaksiyonlara ilişkin veriler, ilerlemiş (rezeke edilemeyen veya metastatik) melanomaya ilişkin bir Faz 3 çalışmada (MDX010-20, bkz. bölüm5.1) 3 mg/kg YERVOY monoterapi (n= 131) veya gp100 ile kombine 3 mg/kg YERVOY (n=380)uygulanan hastalara dayanmaktadır. Bu advers reaksiyonlara yönelik tedavi uygulamaları bölüm4.4’te belirtilmektedir.

İmmün sistem ile ilgili gastrointestinal reaksiyonlar

YERVOY, ciddi immün sistem ile ilgili gastrointestinal reaksiyonlar ile ilişkilendirilmiştir. gp 100 ile kombinasyon halinde 3 mg/kg YERVOY uygulanan hastaların < %1’inde gastrointestinalperforasyona bağlı ölümler bildirilmiştir.

3 mg/kg YERVOY monoterapi grubunda, sırasıyla hastaların %27 ve %8’inde herhangi bir şiddette diyare ve kolit bildirilmiştir. Ciddi (Derece 3 veya 4) diyare ve şiddetli (Derece 3 veya 4) kolitsıklığı her ikisi içinde %5’ti. Ciddi veya ölümcül (Derece 3 -5) immün sistem ile ilgili

gastrointestinal reaksiyonların başlamasına kadar geçen ortanca süre, tedavinin başlangıcından itibaren 8 haftaydı (aralık: 5 - 13 hafta).

Protokole göre hazırlanan tedavi uygulamaları ile vakaların büyük bir bölümünde (%90) iyileşme [hafif (Derece 1) veya daha düşük veya başlangıçtaki şiddete gerileme olarak tanımlanmıştır]meydana gelmiş olup başlangıçtan iyileşme görülene kadar geçen ortanca süre 4 haftaydı (aralık;0,6 - 22 hafta ). Klinik çalışmalarda immün sistem ile ilgili kolit, ülserasyon ile veya olmaksızınmukozal enflamasyon ve lenfositik ve nötrofilik infiltrasyon ile ilişkilendirilmiştir.

İmmün sistem ile ilgili hepatotoksisite

YERVOY, ciddi immün sistem ile ilgili hepatotoksisite ile ilişkilendirilmiştir. 3 mg/kg YERVOY monoterapisi uygulanan hastaların <%1’inde ölümcül karaciğer yetmezliği bildirilmiştir.

Sırasıyla hastaların %1 ve %2’sinde AST ve ALT değerlerinde (herhangi bir şiddette) yükselme bildirilmiştir. Ciddi (Derece 3 veya 4) AST veya ALT yükselmesi bildirilmemiştir. Orta ila şiddetliveya ölümcül (Derece 2 - 5) immün sistem ile ilgili hepatotoksisitenin başlamasına kadar geçensüre, tedavinin başlangıcından itibaren 3 ila 9 hafta arasında değişmiştir. Protokole göre hazırlanantedavi uygulamaları ile, iyileşme görülene kadar geçen süre 0.7 ila 2 hafta arasında değişmiştir.Klinik çalışmalarda, immün sistem ile ilgili hepatotoksisite görülen hastalarda karaciğer biyopsileri,akut enflamasyon (nötrofiller, lenfositler ve makrofajlar) olduğuna dair kanıtlar göstermiştir.

İpilimumab’ı dakarbazin ile kombinasyon halinde, tavsiye edilen dozun üzerinde alan hastalarda, immün bağlantılı hepatoksisite, 3 mg/kg ipilimumab monoterapisi alan hastalara kıyasla daha sıkolarak meydana gelmiştir.

İmmün sistem ile ilgili advers deri reaksiyonları

YERVOY, immün bağlantılı olması muhtemel olan, ciddi advers deri reaksiyonları ile ilişkilendirilmiştir. gp100 ile kombinasyon halinde 3 mg/kg YERVOY uygulanan hastaların<%1’inde ölümcül toksik epidermal nekroliz bildirilmiştir.

3 mg/kg YERVOY monoterapi grubunda hastaların %26’sında döküntü ve kaşıntı (herhangi bir şiddette) bildirilmiştir. YERVOY kaynaklı döküntü ve kaşıntı, ağırlıklı olarak hafif (Derece 1) veyaorta şiddette (Derece 2) olup semptomatik tedaviye yanıt vermekteydi. Orta ila şiddetli veyaölümcül (Derece 2 - 5) advers deri reaksiyonlarının başlamasına kadar geçen ortanca süre, tedavininbaşlangıcından itibaren 3 haftaydı (aralık 0,916 hafta). Protokole göre hazırlanan tedaviuygulamalarıyla, vakaların büyük bir bölümünde (%87) iyileşme görülürken başlangıçtan itibareniyileşme görülene kadar geçen ortanca süre 5 haftaydı (aralık; 0,6 - 29 hafta ).

İmmün sistem ile ilgili nörolojik reaksiyonlar

YERVOY, ciddi immün sistem ile ilgili nörolojik reaksiyonlar ile ilişkilendirilmiştir. gp100 ile kombine 3 mg/kg YERVOY uygulanan hastaların <%1’inde ölümcül Guillain-Barre sendromubildirilmiştir. Klinik çalışmalarda daha yüksek dozda YERVOY uygulanan hastaların <%1’indemiyastenia gravis benzeri semptomlar da bildirilmiştir.

İmmün sistem ile ilgili endokrinopati

3 mg/kg YERVOY monoterapi grubunda hastaların %4’ünde hipopitüitarizm (herhangi bir şiddette) bildirilmiştir. Hastaların %2’sinde adrenal yetmezlik, hipertiroidizm ve hipotiroidizm (herhangi birşiddette) bildirilmiştir. Ciddi (Derece 3 veya 4) hipopitütiarizm sıklığı %3’tür. Çok ciddi (Derece 3veya 4) adrenal yetmezlik, hipertiroidizmveya hipotiroidizm bildirimi yapılmamıştır.

Orta ila çok şiddetli (Derece 2 - 4) immün sistem ile ilgili endokrinopatinin başlamasına kadar geçen süre, tedavinin başlangıcından itibaren 7 ila yaklaşık 20 hafta arasındaydı.

Klinik çalışmalarda gözlemlenen immün bağlantılı endokroinopati genelde hormon replasman

tedavisi ile kontrol edilmiştir.

Diğer immün sistem ile ilgili advers reaksiyonlar

3 mg/kg YERVOY monoterapisi ile tedavi edilen hastaların <%2’sinde immün bağıntılı olmasından şüphelenilen diğer advers reaksiyonlar (uveitis, eozinofili, lipaz düzeylerinde yükselme veglomerülonefrit) bildirilmiştir. Buna ek olarak, gp100 peptid aşısı ile kombinasyon halinde 3 mg/kgYERVOY ile tedavi edilen hastalarda iritis, hemolitik anemi, amilazın yükselmesi, çoklu organyetmezliği ve pnömoni bildirilmiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlıkmesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi(TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir. (www.titck.gov.tr; e- posta:tufam@titck.gov.tr; tel: 0800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)