1.BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

BORCADE 3.5 mg IV / SC Enjeksiyonluk Çözelti İçin Liyofilize Toz İçeren Flakon

2.KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde

Yardıma madde: Sorbitol 35 mg

Çözücü ampül: Sodyum klorür 31.5 mg

Subkütan enjeksiyon için sulandırılan çözelti 2.5 mg/ml bortezomib içerir.

İntravenöz enjeksiyon için sulandırılan çözelti 1 mg/ml bortezomib içerir.

3. FARMASÖTİK FORMU

Enjeksiyonluk çözelti için liyofilize toz içeren flakon

Beyaz ile kirli beyaz arası toz

4. KLİNİK ÖZELLİKLER4.1. Terapötik endikasyonlar

65 yaş üzeri ve otolog transplantasyon şansı olmayan multiple myelom hastalarında veya 13.delesyonu saptanan multiple myelom hastalarında çoklu ajanlı kemoterapi şeması yanında ilkbasamakta talidomid veya yine uygun kombinasyon kemoterapi şemasıyla BORCADE (bortezomib)eklenebilir.

Diğer tüm multiple myelom hastalarında en az 2 kür VAD ve/veya melfalan/prednizolon tedavisi sonrası hastalık progresyonu geliştiğinde talidomid veya BORCADE (bortezomib) tedavileribaşlanabilir.

Durumu uygun olan hastalar yüksek doz tedavisi uygulamaları açısından değerlendirilmelidir.

BORCADE (bortezomib) daha önceden antrasiklin ve/veya alkilleyici ajan veya bu tedavilerin rituksimab ile kombinasyonlarını içeren tedavilerden en az birini uygun dozda ve uygun süre almış vebuna rağmen nüks eden veya tedaviye dirençli mantle hücreli lenfoma hastalarının tedavisindeendikedir.

4.2Pozoloji ve uygulama şekli

Tedavi kemoterapötik ajanların kullanımı konusunda uzman ve deneyimli bir hekim tarafından başlatılmalı ve uygulanmalıdır. BORCADE’nin sulandırma işlemi sağlık personelince yapılmalıdır.

BORCADE 3.5 mg enjeksiyonluk solüsyon için toz intravenöz veya subkütan yoldan uygulanabilir. BORCADE diğer yollardan uygulanmamalıdır. İntratekal uygulama ölümle sonuçlanmıştır.

Pozoloji:

Monoterapide önerilen dozaj

BORCADE’nin iki hafta süreyle, haftada iki kez (1, 4, 8 ve 11. günler) olmak üzere 1,3 mg/m²/doz olarak uygulanması ve bunun ardından 10 günlük bir dinlenme dönemi (12-21. günler) bırakılmasıönerilmektedir. Bu üç haftalık dönem bir tedavi siklusu olarak alınmalıdır. Birbirini izleyenBORCADE dozları arasında en az 72 saatlik bir süre bırakılmalıdır.

Tam remisyonu doğrulanan hastaların, tam remisyon doğrulanması sonrası 2 ek siklus daha BORCADE almalan önerilir. BORCADE ile tedavi sırasında tam remisyon elde edilemeyenhastaların da toplamda 8 siklus olana kadar BORCADE ile tedaviye devam etmeleri önerilir.

BORCADE ile yeniden tedavi konusunda bilgiler kısıtlıdır.

Dozun değiştirilmesi ve tedavinin yeniden başlatılması

Aşağıda belirtildiği gibi, nöropati dışında herhangi bir Evre 3 hematolojik-olmayan ya da Evre 4 hematolojik toksisitenin başlaması durumunda BORCADE tedavisi bırakılmalıdır (bkz. 4.4 ÖzelKullanım Uyarılan ve Önlemleri). Toksisite semptomları düzeldikten sonra, BORCADE tedavisi%25 oranında azaltılmış bir doz (1.3 mg/m²/doz, 1.0 mg/m²/doz’a düşürülür; 1.0 mg/m²/doz 0.7mg/m²/doz’a düşürülür) kullanılarak yeniden başlatılabilir. En düşük dozda toksisite semptomlarıdüzelmezse ve tedaviden sağlanacak yarar olası riskten belirgin bir şekilde yüksek değilseBORCADE tedavisini sonlandırma düşünülmelidir.

Nöropatik ağn ve/veya periferik nöropati

BORCADE ile ilişkili nöropatik ağn ve/veya periferik nöropati ortaya çıkan hastaların tedavisi Tablo l’deki gibi yapılmalıdır. Önceden ciddi nöropatisi bulunan hastalar, ancak dikkatli bir risk/yarardeğerlendirmesi yapıldıktan sonra BORCADE ile tedavi edilmelidir.

Tablo 1: BORCADE ile ilişkili nöropatik ağn ve/veya periferik duyusal veya motor nöropati için önerilen doz değişiklikleri

Evre 2 ağrılı ya da Evre 3 (şiddetli semptomlar; kişisel hakim GYA***kısıtlayan)	Toksisite düzelinceye kadar BORCADE tedavisi kesilir. Toksisite düzeldiğinde, BORCADE’ninhaftada bir 0,7 mg/m2’ye düşürülmüş dozu iletedaviye tekrar başlanır.
Evre 4 (yaşamı tehdit eden sonuçlan olan; acil girişim gerektiren) ve/veya şiddetliotonom nöropati	BORCADE tedavisi kesilir

Faz II ve m multipl myelom çalışmalarındaki doz ayarlamaları ve pazarlama sonrası deneyim temel alınmıştır.

Evrelemede NCI Ortak Toksisite Kriterleri CTCAE v 4.0 temel alınmıştır.

* Aletli GYA: yemek pişirilmesi, yiyecek ve giysiler için alışveriş yapılması, telefon kullanılması, paranın idaresi ve bunun gibi aktivitelerdir.

** Kişisel bakım GYA: yatağa bağımlı olmama ve yıkanma, giyinip soyunma, kendi yemeğini yiyebilme, tuvaleti kullanabilme ile ilaçlanın alabilme gibi aktivitelerdir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Karaciğer yetmezliği olan hastalar:

Hafif şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur ve önerilen BORCADE dozuna göre tedavi edilmelidirler. Orta şiddette veya şiddetli karaciğer yetmezliği olanhastalarda BORCADE ile tedaviye, ilk tedavi siklusunda 0,7 mg/m² lik azaltılmış dozla başlanarakhastanın toleransına göre 1,0 mg/m² lik dozlara yükseltilerek ya da 0,5 mg/m²’ lik dozlara düşürülerektedaviye devam edilir (bkz Tablo 2 ve Bölüm 4.4 ve 5.2).

Tablo 2: Karaciğer yetmezliği olan hastalar için önerilen BORCADE başlangıç dozu modifikasyonu

Karaciğer yetmezliğinin derecesi*	Bilirubin Seviyesi	SGOT (AST) Seviyeler	Başlangıç dozu modifikasyonu
Hafif	< l,0x NÜS	>NÜS	Doz ayarlamasına gerek yok.
> l,0x-l,5x NÜS	Herhangi biri	Doz ayarlamasına gerek yok.
Orta derecede	> l,5x-3x NÜS	Herhangi biri	Birinci siklus BORCADE 0,7 mg/m2’ye düşürülebilir. Takip eden sikluslarda hastatoleransına bakılarak doz artışı 1,0 mg/m2 veyadoz azalması 0,5 mg/m2 düşünülebilir.
Ciddi	>3x NÜS	Herhangi biri

SGOT = serum glutamik oksaloasetik transaminaz; AST = aspartat aminotransferaz; NÜS = normal aralık üst sının.

karaciğer yetmezliğinin kategorizasyonu için NCI Organ Disfonksiyon Çalışma Grubunun sınıflaması (hafif, orta derecede, ciddi) temel alınmıştır.

Böbrek yetmezliği olan hastalar:

Bortezomibin farmakokinetik özellikleri hafif ve orta dereceli böbrek yetmezliğinden (kreatinin klerensi > 20 ml/dakika/1.73 m²) etkilenmez; bu nedenle, bu tür hastalarda dozun ayarlaması gereklideğildir. Bortezomibin farmakokinetik özelliklerinin diyaliz tedavisi görmeyen ağır böbrek yetmezliği(kreatinin klerensi < 20 ml/dakika/1.73 m²) olan hastalarda etkilenip etkilenmediği bilinmemektedir.Diyaliz BORCADE konsantrasyonlarım azaltabileceğinden ilaç diyaliz prosedüründen sonrauygulanmalıdır (bkz bölüm 5.2).

Pediyatrik popülasyon:

BORCADE’nin 18 yaş altı çocuklardaki güvenliliği ve etkililiği belirlenmemiştir (bkz bölüm 5.1 ve 5.2).

Geriyatrik popülasyon:

65 yaşından yaşh hastalarda doz ayarlaması yapılmasını önerebilecek herhangi bir kanıt bulunmamaktadır.

Melfalan ve prednizonla kombinasyon halinde kullanıldığında önerilen dozaj

BORCADE (bortezomib) Tablo 3’de gösterildiği gibi, dokuz tedavi siklusu boyunca oral melfalanla ve oral prednizonla kombinasyon halinde uygulanır. 6 haftalık bir periyod bir tedavi siklusu olarakkabul edilir. BORCADE siklus 1-4’te haftada iki defa uygulanır (gün 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 ve 32).BORCADE siklus 5-9’da haftada bir defa uygulanır (gün 1, 8, 22 ve 29). Melfalan ve prednizon hersiklusun ilk haftasındaki ilk 4 günde (gün 1, 2, 3 ve 4) oral yoldan uygulanır. Birbirini izleyenBORCADE dozlan arasında en az 72 saatlik bir süre bırakılmalıdır.

Tablo 3: Önceden tedavi edilmemiş multipl miyelomlu hastalarda melfalan ve prednizonla kombinasyon halinde kullanıldığında BORCADE için önerilen pozoloji

Haftada iki defa BORCADE (Siklus 1-4)
Hafta
Be	Gün - - Gün	Gün Gün	dinlenme	Gün Gün	Gün Gün	dinlenme
(1,3 mg/m2)	1 4	8 11	periyodu	22 25	29 32	periyodu
M (9	Gün Gün Gün Gün		dinlenme			dinlenme
mg/m2) P(60 mg/m2)	12 3 4		periyodu			periyodu
Haftada bir de	Fa BORCADE (Siklus 5-9)
Hafta
Be	Gün - -	Gün	dinlenme	Gün	Gün	dinlenme
(1,3 mg/m2)			periyodu			periyodu
	Gün Gün Gün Gün		dinlenme			dinlenme
(9 mg/m2) P(60 mg/m2)	12 3 4		periyodu			periyodu
Be = BORCADE; M = melfalan, P = prednizon

Kombine tedavide ve yemden kombine tedaviye başlarken doz ayarlamaları Yeni bir tedavi siklusunun başlatılmasından önce:

• Trombosit sayımı >70 x 10⁹/L, MNS (mutlak nötrofıl sayısı) >1,0 x 10⁹/L olmalıdır

• Hematolojik olmayan toksisitelerde Evre l’e ya da başlangıç noktasına düzelme meydanagelmiş olmalıdır.

Tablo 4-Takip eden sikluslar sırasındaki doz değişiklikleri:

Toksisite Bir siklus sırasında meydana gelen hematolojik toksisite:	Doz değişikliği ya da ertelemesi
• Önceki siklusta uzun süreli Evre 4 nötropeni ya da trombositopeni veya kanamaylabirlikte seyreden trombositopeni görülmesihalinde	Bir sonraki siklusta melfalan dozunu %25 azaltmayı düşünün
• Bir BORCADE dozu gününde (gün 1 haricinde) trombosit sayımı <30 x 109/L yada MNS <0,75 x 109/L olduğu takdirde	BORCADE dozu uygulaması durdurulmalıdır
• Bir siklusta birkaç BORCADE dozu verilmediği takdirde (haftada iki defaşeklindeki uygulama sırasında >3 doz ya dahaftada bir defa şeklindeki uygulamasırasında >2 doz)	BORCADE dozu 1 doz seviyesi düşürülmelidir (1,3 mg/m2’den 1 mg/m2’ye ya da 1 mg/m2’den0,7 mg/m2’ye)
Evre >3 hematolojik olmayan toksisiteler	BORCADE terapisi toksisite semptomlarında Evre l’e ya da başlangıç noktası temelindedüzelme meydana gelene kadar kesilmelidir.Ardından BORCADE doz seviyesinde birazaltma yapılmasıyla tedavi yenidenbaşlatılabilir (1,3 mg/m2’den 1 mg/m2’ye ya da1 mg/m2’den 0,7 mg/m2’ye) BORCADE ileilişkili nöropatik ağn ve/veya periferik nöropatiiçin BORCADE terapisini Tablo l’deözetlendiği şekilde durdurun ve/veya değiştirin.

Melfalan ve prednizon konusunda daha fazla bilgi için üreticinin kısa ürün bilgisine bakın. Uygulama sekli:

İntravenöz enjeksiyonla uygulama:

BORCADE 3,5 mg periferik veya santral intravenöz bir kateterden 3-5 saniyelik bolus enjeksiyon şeklinde ve bunu takiben enjeksiyonluk %0,9’luk sodyum klorür çözeltisi ile yıkanarak uygulanır.Birbirini izleyen BORCADE dozlan arasında en az 72 saatlik bir süre bırakılmalıdır.

Subkütan enjeksiyonla uygulama:

BORCADE 3.5 mg sulandırılmış solüsyonu uyluktan (sağ veya sol) veya karından (sağ veya sol) subkütan olarak uygulanır. Solüsyon 45-90 derece açıyla subkütan olarak uygulanmalıdır.Takip eden enjeksiyonlar için farklı uygulama bölgesi seçilmelidir.

BORCADE’nin subkütan olarak uygulanması sonrasında yerel enjeksiyon bölgesi reaksiyonu oluşursa, bir sonraki subkütan uygulamanın ya daha düşük konsantrasyonla yapılması(BORCADE 3.5 mg sulandırılmış solüsyonu 2.5 mg/ml konsantrasyon yerine 1 mg/mlkonsantrasyonda olacak şekilde hazırlanmalıdır) ya da intravenöz enjeksiyona geçilmesiönerilir.

4.3 Kontrendikasyonlar

BORCADE, bortezomib ve horona karşı aşırı duyarlılığı olan hastalarda kontrendikedir. Akut diffüz infiltratif pulmoner ve perikardiyal rahatsızlığı bulunan hastalarda kontrendikedir.

4.4 Özel kullanım uyanları ve önlemleri

İntratekal uygulama:

BORCADE’in yanlışlıkla intratekal yoldan uygulanmasına bağlı fatal vakalar görülmüştür. BORCADE 3,5 mg enjeksiyonluk solüsyon için toz intravenöz veya subkütan uygulama içinkııll anılabilir.

BORCADE intratekal yoldan uygulanmamalıdır.

Gastrointestinal toksisite:

BORCADE tedavisi çok yaygın sıklıkta, bulantı, diyare, konstipasyon ve kusmaya neden olabilir. Barsak tıkanması vakaları çok az rapor edilmiş olmakla birlikte (bkz bölüm 4.8)konstipasyon şikayeti olan hastalar yakından takip edilmelidir.

Hematolojik toksisite:

BORCADE tedavisi çok yaygın olarak hematolojik toksisitelere (trombositopeni, nötropeni ve anemi) neden olur. BORCADE (intravenöz olarak enjekte edilen) ile deksametazonunkarşılaştırıldığı bir faz 3 çalışmasında en sık görülen hematolojik toksisite geçicitrombositopeniydi. Gerçekleştirilen bir faz 2 çalışmasında trombositlerin her bir BORCADEtedavi siklusunun 11. gününde en düşük düzeyde olduğu saptanmıştır. Faz 2 çalışmasınındevam çalışması da dahil kümülatif trombositopeniye ilişkin bir kanıt bulunamamıştır.Ölçülen ortalama en düşük trombosit sayısı yaklaşık olarak başlangıcın %40’ı düzeyindeolmuştur. İleri evre multipl myelomu olan hastalarda trombositopeninin şiddeti tedavi öncesideğerlerle ilişkiliydi: başlangıçtaki trombosit sayısı <75,000/mikroL olan 21 hastanın %90’ının trombosit sayısı çalışma sırasında 25,000/mikroL veya altına indi (10,000/ mikroLaltına inen %14 hasta dahil); bunun tersine başlangıçtaki trombosit sayısı >75,000/ mikroLolan 309 hastanın yalnızca %14’ünün trombosit sayısı çalışma sırasında 25xl0⁹ /L düzeyineveya altına indi. Trombosit sayımları her bir BORCADE dozundan önce izlenmelidir.Trombosit sayısı <25.000/mikroL olduğunda (melfalan ve prednizonla kombinekullanıldığında <30.000/ mikroL olduğunda) BORCADE tedavisi durdurulmalı ve azaltılmışbir dozda tekrar başlatılmalıdır (bkz bölüm 4.2). Tedavinin potansiyel yararlan risklerine karşıözellikle orta ve ciddi trombositopeni ve kanama risk faktörlerine karşı dikkatlicedeğerlendirilmelidir.

Bundan dolayı, BORCADE ile tedavi süresince trombosit değerlerini içeren ayrıncı tam kan sayımı (CBC) sık sık takip edilmelidir.

Herpes zoster virüs reaktivasyonu:

BORCADE ile tedavi edilen hastalarda antiviral profilaksi yapılması düşünülmelidir. Daha önceden tedavi görmemiş multipl myelomlu hastalarda yapılan faz 3 çalışmasında herpeszoster reaktivasyonumın toplam insidansı, BORCADE + Melfalan + Prednizon tedavisialanlarda, Melfalan + Prednizon tedavisi alanlara göre daha sıktı (sırasıyla %14’e karşılık%4).

Periferik nöropati:

BORCADE tedavisi, çok yaygın olarak başlıca duyusal olan periferik bir nöropatiye neden olur. Ancak, duyusal periferik nöropati ile birlikte veya olmaksızın ciddi motor nöropatiolguları da bildirilmiştir. Tedavinin erken dönemlerinde periferik nöropati artar ve tedavininbeşinci siklusunda en üst seviyeye ulaştığı gözlenmiştir.

Hastalar, yanma hissi, hiperestezi, hipoestezi, parestezi, rahatsızlık, nöropatik ağrı veya güçsüzlük gibi nöropati semptomları açısından izlenmelidir.

BORCADE’nin intravenöz kullanımıyla subkütan kullanımını karşılaştıran faz 3 çalışmasında, Evre 2 ya da daha şiddetli periferik nöropati olay sıklığı subkütan enjeksiyongrubunda %24 iken, intravenöz enjeksiyon gmbunda %41 idi (p=0.0124). Evre 3 ya da dahaşiddetli periferik nöropati olay sıklığı ise subkütan enjeksiyon gmbunda %6 iken, intravenözenjeksiyon gmbunda %16 olarak bulundu (p=0.0264). MMY-3021 çalışmasında intravenözyoldan uygulanan BORCADE ile görülen tüm evrelerdeki periferik nöropati insidansı,BORCADE’nin intravenöz yoldan uygulandığı önceki çalışmalardan daha düşüktü.

Yeni bir periferik nöropati ya da periferik nöropatide kötüye gidiş yaşayan hastalarda nörolojik değerlendirme yapılmalıdır; BORCADE dozunda, tedavi şemasında veya uygulamayolunun subkütana değiştirilmesi şeklinde değişiklik yapılması gerekli olabilir (bkz bölüm4.2 BORCADE (intravenöz olarak uygulanan) ile deksametazonu karşılaştıran faz 3 multiplmyelom araştırmasında, > Evre 2 periferik nöropati bulunan hastaların %51’inde destektedavisi ve diğer tedavilerle periferik nöropatinin düzeldiği ya da iyileştiği bildirilmiştir. Faz2 BORCADE (intravenöz olarak uygulanan) araştırmalarında, periferik nöropati nedeniyletedaviyi bırakan ya da > Evre 3 periferik nöropatisi olan hastaların %71’inde düzelme ya daiyileşme olduğu bildirilmiştir.

Periferik nöropatiye ek olarak postural hipotansiyon ve barsak tıkanmasıyla seyreden şiddetli konstipasyon gibi advers reaksiyonlara otonomik nöropatinin katkısı olabilir. Oton om i knöropati ve otonomik nöropatinin istenmeyen etkilere katkısına ilişkin veriler sınırlıdır.

Konvülsiyonlar:

Yaygın olmayan bir şekilde daha önceden konvülsiyon ya da epilepsi anamnezi olmayanlarda konvülsiyonlar bildirilmiştir. Konvülsiyon açısından herhangi bir risk faktörü olan hastalarıntedavisinde özel dikkat edilmelidir.

Hipotansiyon:

BORCADE tedavisi yaygın olarak ortostatik/postüral hipotansiyonla ilişkili bulunmuştur. İstenmeyen etkilerin çoğu hafif - orta şiddetteydi ve bu olaylar tedavi boyunca gözlenmiştir.BORCADE (intravenöz enjeksiyonla uygulanan) tedavisi almaktayken ortostatikhipotansiyon gelişen hastalarda, BORCADE tedavisinden önce ortostatik hipotansiyonöyküsü bulunmuyordu. Hastaların çoğunda ortostatik hipotansiyonun tedavi edilmesigerekmişti. Ortostatik hipotansiyonlu hastaların küçük bir bölümünde senkop görülmüştür.Ortostatik/postüral hipotansiyon BORCADE’nin bolus infüzyonuyla doğrudan ilişkisi yoktur.Muhtemel bir komponenti otonomik nöropati olsa da bu olayın mekanizmasıbilinmemektedir. Otonomik nöropati bortezomib uygulanmasıyla ilişkili olabilir veyabortezomib uygulanması altta yatan diyabetik ya da amiloidotik nöropatiyi alevlendirebilir.Hipotansiyon ile bağlantılı olduğu bilinen ilaçlan kullanan hastaların veya tekrarlayan diyareya da kusmaya bağlı dehidrate olan hastaların tedavisi sırasında dikkatli davranılmalıdır.Ortostatik/postüral hipotansiyon tedavisi, antihipertansif ilaç tedavilerinin ayarlanmasını,hidratasyonu ve mineralokortikoidler ve/veya sempatomimetiklerin uygulanmasını içerebilir.Baş dönmesi, göz kararması, bayılma gibi semptomları olan hastalar tıbbi yardım almalarıkonusunda bilgilendirilmelidirler.

Posterior Reversible Ensefalopati Sendromu (PRES):

BORCADE alan hastalarda Posterior Reversible Ensefalopati Sendromu rapor edilmiştir. Posterior Reversible Ensefalopati Sendromu nadir, sıklıkla geri dönüşümlü ve nöbet,hipertansiyon, baş ağrısı, letarji, konfüzyon, körlük, diğer görsel ve nörolojik bozukluklar ileortaya çıkan nörolojik bir rahatsızlıktır. Teşhisin doğrulanmasında beyin görüntüleme için,tercihen MRI (Magnetik Rezonans Görüntüleme) kullanılmaktadır. Posterior ReversibleEnsefalopati Sendromu görülen hastalarda BORCADE tedavisi kesilmelidir.

Kalp yetmezliği:

Bortezomib tedavisi sırasında akut konjestif kalp yetmezliğinin geliştiği ya da ağırlaştığı ve/veya yeni sol ventrikül enjeksiyon fraksiyonunda azalma başlangıcı bildirilmiştir.

Faz 3 randomize kontrollü karşılaştırmalı çalışmada BORCADE (intravenöz olarak enjekte edilen) grubundaki kalp yetmezliği sıklığı deksametazon grubunda görülenlerle benzerbulunmuştur. Sıvı retansiyonu kalp yetmezliğinin işaret ve semptomları açısındanpredispozan faktör olabilir. Kalp hastalığı açısından risk faktörü olan hastalar veya mevcutkalp hastalığı olanlar yakından izlenmelidir.

Elektrokardiyografik araştırmalar:

Klinik araştırmalarda, izole olgularda QT-aralığında uzama saptanmıştır; nedensellik ilişkisi saptanamamıştır.

Pulmoner bozukluklar:

BORCADE kullanan hastalarda pnömonit, interstisyel pnömoni, akciğer filtrasyonu, Akut Respiratuar Distres Sendromu (ARDS) gibi etiyolojisi bilinmeyen akut diffüz infiltratifpulmoner hastalık seyrek olarak bildirilmiştir (bkz bölüm 4.8). Bu olayların bazıları ölümcülolmuştur. Ek tanı testleri belirlemek ve temel olarak potansiyel tedavi sonrası akciğerdeğişikliklerini değerlendirmek için tedavi öncesi göğüs grafisi önerilir.

Yeni veya kötüleşen pulmoner semptomlar (örn: öksürük, dispne) görüldüğünde hızla tanıya yönelik değerlendirme yapılmalıdır ve hastalar uygun şekilde tedavi edilmelidir. BORCADEtedavisine devam etmeden önce yarar/risk oranı değerlendirilmelidir.

Bir klinik çalışmada, relaps olmuş akut myelojenik lösemi için 24 saatlik infüzyon ile verilen yüksek doz sitarabin (günde 2 mg/m²) ile birlikte daunombisin ve BORCADE verilen her ikihasta, tedavinin erken döneminde ARDS nedeniyle ölmüş ve çalışma sonlandırılmıştır. Buyüzden, bu spesifik tedavinin 24 saatlik yüksek doz sitarabin(günde 2 mg/m²) infüzyonu ileeş zamanlı uygulanması tavsiye edilmemektedir.

Böbrek yetmezliği olan hastalar:

Multipl miyelom hastalarında renal komplikasyonlara sık rastlanır. Böbrek yetmezliği olan hastalar yakından takip edilmelidirler (bkz bölüm 4.2 ve 5.2)

Karaciğer yetmezliği:

Bortezomib karaciğer enzimleri tarafından metabolize edilir. Orta şiddette ve şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda bortezomib maruziyeti artmıştır. Bu hastalar azaltılmışdozda BORCADE ile tedavi edilmelidir ve toksisiteler açısından yakından izlenmelidir (bkzbölüm 4.2 ve 5.2)

Hepatik olaylar:

Birlikte çoklu ilaç tedavisi gören hastalarda ve altta yatan ciddi medikal bozuklukların olduğu hastalarda seyrek karaciğer yetmezliği olguları bildirilmiştir. Bildirilen diğer hepatik olaylarkaraciğer enzimlerinde artma, hiperbiluribinemi ve hepatiti içermektedir. Bu değişikliklerBORCADE tedavisinin kesilmesi ile birlikte geri dönüşümlü olabilir (bkz bölüm 4.8).

Tümör lizis sendromu:

Bortezomibin sitotoksik bir ajan olması ve malign hücreleri hızla öldürebilmesi nedeniyle, tümör lizis sendromu komplikasyonları ortaya çıkabilir. Tümör lizis sendromu riski taşıyanhastalar, tedaviden önce yüksek tümör yükü olan hastalardır. Bu hastalar yakından izlenmelive uygun önlemler alınmalıdır.

Birlikte uygulanan ilaçlar:

Bortezomib güçlü CYP3A4 inhibitörleriyle kombinasyon halinde verildiğinde hastalar yakından izlenmelidir. Bortezomib CYP3A4 veya CYP2C19 substratlarıyla kombineedildiğinde dikkatli olunmalıdır (bkz bölüm 4.5).

Normal karaciğer fonksiyonları doğrulanmak ve oral antidiyabetik kullanan hastalarda dikkatli olunmalıdır (bkz. bölüm 4.5).

Potansiyel immunokompleks aracılı reaksiyonlar:

Semm hastalığı tipi reaksiyonlar, döküntü ile birlikte poliartrit ve proliferatif glomerülonefrit gibi potansiyel immünokompleks aracılı reaksiyonlar seyrek rapor edilmiştir. Ciddireaksiyonlarla karşılaşılması durumunda bortezomib kullanımı kesilmelidir.

Bu tıbbi ürün her dozunda 1 mmol (23 mg)’dan az sodyum ihtiva eder, hiçbir olumsuz etki gözlenmez.

BORCADE sorbitol içerir. Nadir kalıtımsal früktoz intolerans problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

In vitro çalışmalar bortezomibin sitokrom P450 (CYP) izoenzimleri olan 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 ve 3A4’ün zayıf bir inhibitörü olduğunu göstermektedir. CYP2D6’nın bortezomibinmetabolizmasına olan katılımının sınırlı (%7) olmasına dayanarak, CYP2D6 zayıf metabolizeedici fenotipinin bortezomibin genel dispozisyonunu etkilemesi beklenmemektedir.

Güçlü bir CYP3A4 inhibitörü olan ketokonazolün etkisinin değerlendirildiği bir ilaç-ilaç etkileşimi çalışması 12 hastadan elde edilen veriler temelinde bortezomibin EAA değerinde%35’lik bir ortalama artış meydana geldiğini ortaya koymuştur (CI%90 [1,032-1,772]).Dolayısıyla, bortezomib güçlü CYP3A4 inhibitörleriyle (örneğin ketokonazol ve ritonavir)kombinasyon halinde verildiğinde hastalar yakından izlenmelidir.

Güçlü bir CYP2C19 inhibitörü olan omeprazolün etkisinin değerlendirildiği bir ilaç-ilaç etkileşimi çalışmasında, 17 hastadan elde edilen veriler temelinde, bortezomibinfarmakokinetiği üzerinde hiçbir anlamlı etki söz konusu değildi.

BORCADE’nin farmakokinetiğine, güçlü bir CYP3A4 indükleyicisi olan rifampisinin etkisinin değerlendirildiği bir ilaç-ilaç etkileşimi çalışmasında, 6 hastadan elde edilen verilertemelinde bortezomibin EAA değerinde %45’lik bir azalma meydana geldiği gösterilmiştir.Bu nedenle BORCADE ile güçlü CYP3A4 indükleyicilerin birlikte kullanımı, etkinlikteazalmaya neden olabileceğinden önerilmemektedir. CYP3A4 indükleyicilere örnek olarak

rifampisin, karbamazepin, fenitoin, fenobarbital ve St. John’s Wort (san kantaron) gösterilebilir.

Aynı ilaç-ilaç etkileşimi çalışmasında, daha zayıf bir CYP3A4 indükleyicisi olan deksametazonun etkisi de değerlendirilmiştir. 7 hastadan elde edilen veriler temelinde,bortezomibin farmakokinetiği üzerinde hiçbir anlamlı etki söz konusu değildi.

Melfalan-prednizonun BORCADE üzerindeki etkisinin değerlendirildiği bir ilaç-ilaç etkileşimi çalışması 21 hastadan elde edilen veriler temelinde bortezomibin ortalama EAAdeğerinde %17’lik bir artış meydana geldiğini ortaya koymuştur. Bu, klinik açıdan anlamlıkabul edilmemektedir.

Klinik çalışmalar sırasında, oral hipoglisemik ilaçlar kullanan diyabetik hastalarda yaygın olmayan bir şekilde hipoglisemi ve yaygın bir şekilde hiperglisemi bildirilmiştir. BORCADEtedavisi sırasında oral antidiyabetik ajanlar kullanan hastalarda kan glukoz düzeylerininyakından izlenmesi ve antidiyabetik ilaçlarının dozunun ayarlanması gerekli olabilir.

4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Gebelikte bortezomibe mamz kalmayla ilgili klinik bir veri bulunmamaktadır. Hastalara, gebeliği önlemek için etkili kontraseptif önlemler kullanmaları öğütlenmelidir. BORCADE’yikullanırken veya tedaviden 3 ay sonrasına kadar hem erkek hem de kadın hastalar doğumkontrolüyle ilgili tüm önlemleri aldıklarından emin olmalıdırlar.

Gebelik dönemi

Bortezomibin teratojenik potansiyeli tam olarak araştırılmamıştır.

Klinik dışı çalışmalarda bortezomibin sıçan ve tavşanlarda maternal olarak tolere edilebilen en yüksek dozlarında embriyonal/fötal gelişim üzerinde bir etkisi olmamıştır. Bortezomibindoğum ve doğum sonrası gelişim üzerindeki etkilerini araştıran hayvan çalışmalarıyapılmamıştır (bkz bölüm 5.3). BORCADE, hastanın klinik dummu BORCADE ile tedaviyigerekli kılmıyorsa gebelik döneminde kullanılmamalıdır. BORCADE’nin gebelik sırasındakullanılması ya da hastanın bu ilacı kullanırken gebe kalması durumunda, hastanın fötüs içinsöz konusu olan potansiyel tehlikeler konusunda bilgilendirilmesi gereklidir.

Laktasyon dönemi

Bortezomibin insanlarda anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Anne sütüyle beslenen bebeklerde ciddi advers reaksiyon potansiyeli bulunması nedeniyle, kadın hastalaraBORCADE ile tedavi sırasında bebeklerini emzirmemeleri öğütlenmelidir.

Üreme yeteneği / Fertilite

BORCADE ile fertilite çalışmaları yapılmamıştır (bkz Bölüm 5.3).

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

BORCADE’in araç ve makine kullanımı üzerinde orta dereceli etkileri olabilir. BORCADE çok yaygın olarak bitkinlik, yaygın olarak baş dönmesi, yaygın olmayan bir sıklıkla senkoplave yaygın olarak ortostatik/postural hipotansiyon ya da bulanık görme ile bağlantılı olabilir.Bu nedenle hastalar otomobil ya da makine kullandıklarında dikkatli davranmalıdır.

4.8 İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profili özeti

BORCADE ile tedavi sırasında en yaygın bildirilen advers etkiler bulantı, diyare, konstipasyon, kusma, halsizlik/yorgunluk, pireksi, trombositopeni, anemi, nötropeni, periferalnöropati (duyusal nöropati dahil), baş ağrısı, parestezi, iştah azalması, dispne, döküntü, herpeszoster ve miyalji olmuştur.

BORCADE ile tedavi sırasında yaygın olmayan bir şekilde bildirilen ciddi advers etkiler arasında kalp yetmezliği, tümör lizis sendromu, pulmoner hipertansiyon, Geri dönüşümlüPosterior Lökoensefalopati sendromu, akut diffüz pulmoner hastalıklar ve nadiren de otonomnöropati bulunmaktadır.

Aşağıda sıralana istenmeyen etkiler araştırmacılarca BORCADE ile nedensellik ilişkisi olarak ilişkili ya da ilişkili olması muhtemel olarak değerlendirilenlerdir. Advers etkiler 2.606’sı 1,3mg/m² dozda BORCADE ile tedavi uygulanan 3.628 hastalık entegre bir veri setindenalınmıştır. BORCADE uygulanan bu 2.606 hastanın dağılımı aşağıdaki şekildedir: ¹

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Yaygın: Herpes zoster (vücuda yayılmış ve oftalmik dahil), pnömoni*, herpes

Yaygın olmayan:	simplex1,fungal enfeksiyon1 Sepsis1, bronkopnömoni, herpes virüs enfeksiyonu1, bakteriyemi (stafilokoklara bağlı olanlar dahil), hordeolum, influenza, selülit, tıbbicihazla ilişkili enfeksiyon, cilt enfeksiyonu1, kulak enfeksiyonu1, dişenfeksiyonu1
Seyrek:	Menenjit (bakteriyel dahil), Epstein-Barr virüs enfeksiyonu, erizipel, genital herpes, Stafilokok enfeksiyonu, tonsillit, varisella, mastoidit,post viral halsizlik sendromu, progresif multifokal lökoensefalopati

İyi ve kötü huylu tümörler (Kistler ve Polipler dahil)

Yaygın olmayan: Malign neoplazm

Seyrek: Plazmasitik lösemi, renal hücreli karsinoma, kitle, mikozis fungoides,

benin neoplazm Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Trombositopeni¹, nötropeni¹, anemi¹, lökopeni¹

Yaygın: Yaygın olmayan: Seyrek:

Lenfopeni1 Pansitopeni1, febril nötropeni1, koagülopati1, lökositoz1, lenfadenopati Hiperviskozite sendromu, trombositopenik purpura1, kan hastalıkları,hemorajik diyatez, lenfositik infiltrasyon

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: Hipersensitivite¹

Seyrek: Anafilaktik şok, tip-III immün-kompleks aracılı reaksiyon

Endokrin hastalıklar

Yaygın olmayan: Hipertiroidizm¹,düzensizantidiüretik hormon (ADH) sekresyonu

Seyrek: Cushing sendromu¹, hipotiroidizm

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok yaygın: İştah azalması

Yaygın:	Elektrolit dengesizliği1, dehidrasyon, enzim anormalliği1, hiperürisemi1
Yaygın olmayan:	Tümör lizis sendromu, sağlıklı olamama1, hipoglisemi1, hiperglisemi, hipoproteinemi1, sıvı retansiyonu, hipovolemi
Seyrek:	Asidoz, sıvı yüklenmesi, hipokloremi1, diyabetes mellitus1, hiperproteinemi1, hipoürisemi1, metabolik hastalık, vitamin Bkompleks eksikliği, vitamin B12 eksikliği, gut, hiperamonemi1, iştahartması, alkol intoleransı

Psikiyatrik hastalıkları

Yaygın: Mizaçta değişiklik*, anksiyete bozukluğu*, uyku bozukluğu*

Yaygın olmayan Seyrek:

Mental bozukluk*, halüsinasyon, konfüzyon*, huzursuzluk İntihar düşünceleri*, psikotik bozukluk*, anormal rüyalar, ayarlama bozukluğu, deliryum, libido azalması

Sinir Sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Periferik nöropati*, periferik sensör nöropati, disestezi*, nöralji*

Yaygın:	başağrısı* Periferal motor nöropati, polinöropati, bilinç kaybı (bayılma dahil), baş dönmesi*, tat alma duyusunda bozukluk*, letarji
Yaygın olmayan:	İntrakranial hemoraji*, tremor, periferik sensörimotor nöropati, ataksi*, diskinezi*, hafıza bozukluğu*, ensefalopati*, denge bozukluğu,nörotoksisite, presenkop, post-herpetik nöralji, konuşma bozukluğu*,huzursuz bacak sendromu, migren, siyatik, dikkat bozukluğu, anormalrefleksler*, parosmi
Seyrek:	Beyin ödemi, serebral hemoraji, transient iskemik atak, otonom sinir sistemi dengesizliği, otonom nöropati, konvülsiyon, kraniyal pal si*,paralizi*, parezi*, beyin kökü sendromu, serebrovasküler bozukluk,sinir kökü lezyonu, psikomotor hiperaktivite, spinal kord kompresyonu,kognitif bozukluklar, motor disfonksiyon, sinir sistemi hastalığı,radikülit, saçma sapan konuşma, hipotoni
Göz hastalıkları Yaygın: Yaygın olmayan:	Gözde şişme*, görmede anormallik*, konjonktivit*, göz kuruluğu Gözde hemoraji*, göz kapağı enfeksiyonu*, göz enflamasyonu*, okülerhiperemi, diplopi, gözde iritasyon*, göz ağrısı, lakrimasyonda artış,gözde akıntı
Seyrek:	Korneal lezyon*, ekzoftalmi, retinit, skotom, göz hastalığı (göz kapağı dahil), kazanılmış dakriyoadenit, fotofobi, fotopsi, optik nöropati#,değişik derecelerde görme bozukluğu (körlüğe kadar gidebilen)*

Kulak ve içkulak hastalıkları

Yaygın: Vertigo*

Yaygın olmayan: İşitmede bozulma (sağırlık dahil sağırlığa kadar olan), disakuzi*,

tinnitus*, kulakta rahatsızlık hissi*

Seyrek: Kulak kanaması, kulak hastalıkları

Kardiyak hastalıklar

Yaygın: Kalp yetmezliği*, taşikardi*

Yaygın olmayan: Kardiyopulmoner arest*, kalp fibrilasyonu (atriyal fibrilasyon dahil),

aritmi*, çarpıntı, anjina pektoris, perikardit, kardiyomiyopati*, ventiküler disfonksiyon*, bradikardi

Seyrek:

Atriyal flutter, miyokard enfarktüsü*, atrioventriküler blok*, kardiyovasküler hastalık (kardiyojenik şok dahil), Torsade de pointes,anstabil anjina, koroner arter yetmezliği, sol ventrikül yetmezliği,

mitral kapak yetersizliği, sinüs aresti

Vasküler hastalıklar

Yaygın: Hipotansiyon*, ortostatik hipotansiyon, hipertansiyon*

Yaygın olmayan:	Derin ven trombozu*, hemoraji*, trombofilebit (yüzeysel olan dahil), dolaşım kolapsı (hipovolemik şok dahil), filebit, yüzde kızarma,hematom*, periferik dolaşımın zayıflaması, sıcak basmaları, vaskülit,solukluk
Seyrek:	Periferik embolizm, lenfödem, eritromelalji, vazodilatasyon, ven diskolarasyonu, venöz yetmezlik

Solunum, göğüs ve mediastiııal hastalıklar

Yaygın: Dispne*, buran kanaması, üst/alt solunum yolu enfeksiyonu*, öksürük*

Yaygın olmayan:	Pulmoner embolizm, plevral effüzyon, pulmoner ödem (akut dahil), bronkospazm, kronik obstrüktif akciğer hastalığı*, hipoksemi,pulmoner hipertansiyon, solunum yolu konjesyonu*, hipoksi, plörezi*,pulmoner fibrozis, hıçkırık, rinore, disfoni, hırıltılı solunum
Seyrek:	Solunum yetmezliği, akut respiratuvar distres sendromu, apne, pnömotoraks, atelektazi, hemoptizi, hiperventilasyon, ortopne, taşipne,pnömoni, respiratuvar alkalöz, hipokapni*, interstisiyel akciğerhastalığı, akciğer infiltrasyonu, boğazda gerginlik, boğazda kuruma,bronşiyal hiperaktivite, üst solunum yolunda sekresyon artışı, boğazdatahriş

Gastrointestinal hastalıkları

Çok yaygın: Kusma, diyare*, mide bulantısı, konstipasyon, karın ağrısı (mide-

Yaygın:	bağırsak sistemi ağrısı dahil)* Gastrointestinal hemoraji (mukozal olanlar dahil*, dispepsi, stomatit*, abdominal gerginlik, orofarengeal ağrı*, karında rahatsızlık hissi, ağızhastalığı*, gaz
Yaygın olmayan:	Pankreatit (kronik dahil), hematemez, dudaklarda şişme*, oral ülserasyon*, ileus*, enterit*, gastrit*, dişeti kanaması, gastroözofagealreflü hastalığı*, gastrointestinal enflamasyon*, disfaji, iritabl bağırsaksendromu, özofajit, gastrointestinal hastalık, öğürtü, gastrointestinalmotilite bozukluğu*, tükürük bezleri hastalığı*, orofarengeal sıvıkabarcıkları*
Seyrek:	Akut pankreatit, peritonit*, dilde ödem*, assit, çeilit, fekal inkontinans, anal sfinkter atonisi, fekaloma, rektal akıntı, dudak ağrısı, periodontit,anal fissür, dışkılama alışkanlığında değişiklik, proktalji, anormal feçes

Hepato-bilier hastalıklar

Yaygın: Hepatik enzim anormalliği*

Yaygın olmayan: Hepatotoksisite (karaciğer hastalığı dahil), hepatit*, kolestaz

Seyrek: Karaciğer yetmezliği, hepatomegali, Budd-Chiari sendromu,

karaciğer kanaması, kolelithiyazis

Deri ve deri-alü doku hastalıkları

Çok yaygın: Döküntü*

Yaygın: Yaygın olmayan:	Ürtiker, kaşıntı*, eritem, dermatit*, kuru cilt Akut febril nötrofilik dermatoz, toksik deri erüpsiyonu, saç hastalığı peteşi, ekimoz, deri lezyonu, purpura, deri nodülü*, psoriyazis, palmar-plantar eritrodizestezi sendromu, hiperhidrozis, gece terlemesi, akne*,kanlı sıvı kabarcıkları, pigmentasyon bozukluğu*, tırnak bozukluğu
Seyrek:	Eritema multiforme, deri reaksiyonu, Jessner lenfositik infiltrasyon, subkütan hemoraji, Livedo retikülaris, deride indurasyon,kabarcıklanma, soğuk terleme, papül, fotosensitivite reaksiyonu, sebore,

deri hastalığı

Kas-iskelet, bağ dokusu ve kemik hastalıkları

Çok yaygın: Kas-iskelet ağrısı*

Yaygın: Yaygın olmayan:	Kas spazmları*, ekstremitede ağrı, kas zayıflığı Kas seyirmesi, eklem şişmesi, artrit*, eklem sertliği, miyopati ağırlık hissi
Seyrek:	Rabdomiyoliz-temporo-mandibüler eklem sendromu, fistül, eklemlerde şişlik, çene kemiğinde ağrı, kemik hastalığı, daktilit, sinoviyal kist

Böbrek ve idrar hastalıkları

Yaygın: Renal bozukluk*, kronik böbrek yetmezliği*

Yaygın olmayan:	Akut böbrek yetmezliği, idrar yolu enfeksiyonu*, hematüri*, üriner retansiyon, dizüri*, işeme bozukluğu*, proteinüri, azotemi, oligüri*,pollaküri
Seyrek:	Renal kolik, mesane iritasyonu, idrar kokusunda anormallik

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Yaygın olmayan: Vajinal kanama, genital ağrı erektil disfonksiyon, testis hastalığı*

Seyrek:

Prostatit, kadınlarda meme hastalığı, epididimal gerginlik, epididimit, pelvik ağrı, vulva ülserasyonu

Konjenital ve kalıtımsal/genetik hastalıklar

Seyrek: Aplazi, gastrointestinal malformasyon, ihtiyozis

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Çok yaygın: Pireksi*, yorgunluk, asteni

Yaygın:

Ödem (periferik dahil), titreme, ağrı enjeksiyon yeri reaksiyonu kırıklık*

Ölüm (ani ölüm dahil), genel fiziki durumda kötüleşme*, yüzde ödem*, göğüste ağrı, mukozal bozukluk*, yürüme bozukluğu, üşüme,ekstravazasyon*, kateterle ilişkili komplikasyonlar*, susama, göğüsterahatsızlık hissi, vücut sıcaklığının değiştiğini hissetme*, enjeksiyonyerinde ağrı*

Yaygın olmayan:

Seyrek:

Enjeksiyon yerinde hemoraji herni*, enjeksiyon yerinde filebit*, yara iyileşmesinde gecikme, enflamasyon, gerginlik, ülser, iritabilite,kardiyak olmayan göğüs ağrısı, kateter bölgesinde ağrı, yabancı cisimvarmış hissi

Araştırmalar

Yaygın:

Yaygın olmayan: Seyrek:

Kiloda azalma

Hiperbilirubinemi*, vücut ağırlığında artış, C-reaktif proteinde artma Megakoryasit sayısında azalma, PO2 artışı, kan bikarbonatında azalma,kan kreatininde artış*, elektrokardiyografide anormallikler, INRanormalleşmesi, beta 2 mikroglobulin düzeylerinde yükselme, kankreatininde azalma, sitomegalovirüs testinde pozitifleşme, midepH’sında azalma, trombosit agregasyonunda artış, troponin I düzeyindeyükselme, kan testosteron düzeyinde azalma, idrarda protein pozitifliği,serum ferritin düzeyinde yükselme, idrar pH’sında yükselme, idrarpH’ında yükselme

Yaralanma ve zehirlenmeler

Yaygın olmayan: Düşme, kontüzyon

Seyrek: Kafatası kırığı, transfüzyonreaksiyonu, sertlikler*, yüzde yaralanma,

eklem yaralanması, laserasyon, işleme bağlı ağrı, radyasyon yaralanması

Cerrahi ve tıbbi prosedürler

Seyrek: Makrofaj aktivasyonu

MedDRA terminolojisine göre birden fazla yerde sınıflandırılmış

# Pazarlama sonrası görülen advers reaksiyon

Seçilmiş advers reaksiyonların tanımlanması:

Herpes zoster virüsü reaktivasyonu:

Vc+M+P kolundaki hastalann %26’sına antiviral profilaksi uygulanmıştır. Vc+M+P tedavisi grubundaki antiviral profilaksi almamış hastalar için herpes zoster insidansı %17 iken,antiviral profilaksi almış olan hastalarda insidans %3 olmuştur.

Subkütan yoldan uygulanan ile intravenöz yoldan tek ajan olarak kullandan BORCADE’nin güvenlilik profilinde hatırı sayılır farklılıklar:

Faz 3 çalışmasında subkütan yoldan BORCADE alan hastalarda tedaviyle ilişkili evre 3 ve daha şiddetli advers reaksiyonların toplam sıklığı BORCADE’nin intravenöz yoldanuygulandığı hastalardakine göre %13 azalmış; tedaviyi bırakma sıklığı da %5 daha azolmuştur. Subkütan uygulamanın yapıldığı grupta diyare, gastrointestinal ve abdominal ağn,astenik durumlar, üst solunum yolu enfeksiyonu ve periferik nöropatinin toplam sıklığı,intravenöz uygulamanın yapıldığı graptakinden % 12-15 kadar daha az olmuştur. Buna ekolarak subkütan uygulamanın yapıldığı grupta intravenöz yoldan uygulama yapılan grubakıyasla evre 3 ya da daha şiddetli periferik nöropati oram %10 ve periferik nöropati nedeniyletedaviyi bırakma oram da %8 daha az olmuştur.

Subkütan uygulama yapılan hastaların %6’sında çoğunlukla kızarıklık olmak üzere yerel bir advers reaksiyon görülmüştür. Vakalarda ortalama 6 günde düzelme görülmüş, iki hastadadoz ayarlanması gerekmiştir. Hastaların ikisinde yani %1’inde (kaşıntı olan 1 vaka ilekızarıklık olan bir vakada) reaksiyonlar şiddetliydi.

Subkütan uygulama yapılan hastalarda tedavi sırasında ölüm oram %5 iken, intravenöz uygulamanın yapıldığı grupta bu oran %7 olmuştur. Progresif hastalık nedeniyle ölümsubkütan uygulama yapılan hastalarda %18 iken, intravenöz uygulamanın yapıldığı grupta buoran %9 olmuştur.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta: tufam@titck.gov.tr; tel: O 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

Hastalarda önerilen dozun iki katından daha yüksek düzeydeki doz aşımı, ölümcül sonuçlan olan akut başlangıçtı semptomatik hipotansiyon ve trombositopeni ile ilişkili bulunmuştur.Preklinik kardiyovasküler güvenlilik çalışmaları için bölüm 5.3’e bakınız.

Bortezomib doz aşımı için bilinen spesifik antidot mevcut değildir. Bir doz aşımı dummunda, hastanın vital bulguları izlenmeli ve kan basıncını (sıvılar, pressörler ve/veya inotropikajanlar gibi) ve vücut sıcaklığını korumak için uygun destekleyici bakım sağlanmalıdır (bkzbölüm 4.2 ve 4.4).

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antineoplastik ajanlar, diğer antineoplastik ajanlar ATC kodu: L01XX32

Etki mekanizması:

Bortezomib bir proteazom inhibitörüdür. Memeli hücrelerindeki 26S proteazomun kimotripsin benzeri aktivitesini spesifik olarak inhibe etmek üzere tasarlanmıştır. 26Sproteazom, ubikitinlenmiş proteinleri degrade eden büyük bir protein kompleksidir. Ubikitin-proteazom yolakları, spesifik proteinlerin intrasellüler konsantrasyonunun regülasyonunda,dolayısıyla hücrelerin içindeki homeostazın sürdürülmesinde temel bir rol oynar. 26Sproteazomun inhibisyonu, hedeflenmiş proteolizi önler ve hücre içindeki çoklu sinyalkaskatını (dizisini) ve etkileyerek nihayetinde kanser hücrelerinin ölümüne yol açar.

Bortezomib proteazom için ileri derecede selektiftir. Bortezomib 10 mikroM konsantrasyonda, geniş bir seri reseptör ve proteazdan hiçbirini inhibe etmez ve proteazomiçin tercih edilebilen bir sonraki enzimden 1500 defa daha spesifiktir. Proteazominhibisyonunun kinetiği in vitro olarak değerlendirilmiş ve bortezomibin proteazominhibisyonunun geri dönüşümlü olduğunu gösterir şekilde proteazomdan 20 dakikalık bir tı/2süresi ile disosiye olduğu gösterilmiştir.

Bortezomib ile oluşturulan proteazom inhibisyonunun kanser hücrelerini, aralarında hücre siklusunda progresyonu ve nükleer faktör kappa B’yi (NF-kB) kontrol eden düzenleyiciproteinleri değiştirmek de olmak üzere (bununla kısıtlı olmaksızın) bir dizi yoldan etkiler.Proteazom inhibisyonu hücre siklusunda durma ve apopitozla sonuçlanır. NF-kB,tümörogenezis için aralarında hücre gelişimi ve sağ kalımı, anjiyogenezis, hücre-hücreetkileşimi ve metastaz gibi birçok açıdan aktive olması gereken bir transkripsiyon faktörüdür.Myelomda bortezomib myeloma hücrelerinin kemik iliğinin mikro çevresi ile etkileşimyeteneğini etkilemektedir.

Yapılan deneylerde, bortezomibin çeşitli kanser hücresi tiplerine karşı sitotoksik olduğu ve kanser hücrelerinin proteazom inhibisyonunun pro-apoptotik etkilerine normal hücrelerdendaha duyarlı olduğu gösterilmiştir. Bortezomib klinik dışı tümör modellerinde, multiplmyelom da dahil olmak üzere tümör büyümesinde in vivo olarak azalmaya neden olur.

In vitro, ex vivo ve hayvan modellerinden alman veriler; bortezomibin osteoblast farklılaşmasını ve aktivitesini arttırdığı ve osteoklast fonksiyonunu inhibe ettiğinigöstermektedir. Bu etkiler bortezomib ile tedavi edilen ilerlemiş bir osteolitik hastalığı olanmultipl myelom hastalarında gözlemlenmiştir.

Daha önce tedavi edilmemiş multipl miyelomda klinik etkililik

Daha önce tedavi edilmemiş multipl miyelom hastalarında melfalan (9 mg/m²) ve prednizon (60 mg/m²) ile kombinasyon halinde uygulanan Bortezomib (intravenöz yolla enjekte edilen

1,3 mg/m²) melfalan (9 mg/m²) ve prednizona (60 mg/m²) kıyasla progresyona kadar geçen sürede (TTP) iyileşme sağlayıp sağlamadığını belirlemek için 682 hastayı içeren birprospektif Faz III, uluslararası, randomize (1:1), açık etiketli klinik çalışma (VISTA)yürütülmüştür. Tedavi maksimum 9 döngü (yaklaşık olarak 54 hafta) uygulanmıştır vehastalık progresyonu veya kabul edilemez düzeyde toksisite görüldüğünde erken kesilmiştir.Çalışmadaki hastaların ortalama yaşı 71, %50’si erkek, %88’i beyaz ırktandır ve hastalar içinmedyan Kamofsky performans durumu skora 80’dir. Hastalar vakaların %63/%25/%8’indeIgG/IgA/Hafif zincir miyelomu, 105 g/L medyan hemoglobin ve 221,5 x 10⁹/1 medyantrombosit sayımına sahiptir. Benzer oranlarda hasta < 30 ml/dak (her kolda %3) kreatininklerensine sahiptir.

Önceden belirlenen ara analiz zamanında, birincil son nokta olan progresyona kadar geçen süre karşılanmıştır ve M+P kolundaki hastalara Vc+M+P tedavisi sunulmuştur. Medyan takipsüresi 16,3 aydır. Nihai sağkalım güncellemesi medyan 60,1 aylık takip süresi ilegerçekleştirilmiştir. Bortezomib tabanlı rejimler dahil olmak üzere takip eden tedavilererağmen Vc+M+P tedavi grubu lehine istatistiksel olarak anlamlı bir sağkalım yarangözlenmiştir (HR=0,695; p=0,00043). Vc+M+P tedavi grubu için medyan sağkalım 56,4 ay,buna karşılık M+P tedavi grubu için 43,1 aydır. Etkililik sonuçlan Tablo 6’da sunulmuştur.

Tablo 6: VISTA çalışmasında nihai sağkalım güncellemesini takiben etkililik sonuçları

Etkililik sonlamın noktası	Vc+M+P n=344	M+P n=338
Progresyona Kadar Geçen Süre Olaylar n (%)	101 (29)	152 (45)
Medyana (%95 CI)	20,7 ay (17.6, 24,7)	15,0 ay (14.1,17.9)
Tehlike oranı0 (%95 CI)	0,54 (0.42,0.70)
p -değeric	0.000002
Progresyonsuz sağkalım Olaylar n (%)	135 (39)	190 (56)
Medyana (%95 CI)	18,3 ay (16.6,21.7)	14,0 ay (11.1,15.0)
Tehlike oranıb (%95 CI)	0.61 (0.49, 0.76)
p -değeric	0,00001
Genel sağkalım* Olaylar (ölümler) n (%)	176(51.2)	211 (62.4)
Medyana (%95 CI)	56,4 ay (52.8, 60.9)	43,1 ay (35.3, 48.3)
Tehlike oranı6	0.695
(%95 CI)	(0.567,0.852)
p-değeric	0.00043

Yanıt oranı popülasyon6 n = 668	n=337	n=331
CR1 n (%)	102(30)	12(4)
PR1 n (%)	136 (40)	103 (31)
nCR n (%)	5(1)
CR + PR n (%)	238 (71)	115 (35)
p-değerid	<10-ıu
Serum M-proteininde azalma Popülasyon8 n=667	n=336	n=331
>=90% n (%)	151(45)	34 (10)
CR + PR’de ilk yanıta kadar geçen süre
Medyan	1,4 ay	4,2 ay
Medyan3 yanıt sürekliliği
CR1	24,0 ay	12,8 ay
CR + PR1	19,9 ay	13,1 ay
Bir sonraki tedaviye kadar geçen süre Olaylar n (%)	224(65.1)	260 (76.9)

Etkililik sonlamın noktası	Vc+M+P n=344	M+P n=338
Medyan" (%95 CI)	27,0 ay (24.7,31.1)	19,2 ay (17.0, 21.0)
Tehlike oranı0	0.557
(%95 CI)	(0.462,0.671)
p-değeric	<0,000001

^a Kaplan-Meier tahmini.

^b Tehlike oram tahmini katmanlaştırma faktörleri için ayarlanmış Cox orantılı tehlike modeli temelinde hesaplanmıştır: (3₂- mikroglobülin, albümin ve bölge, l’den az bir tehlike oram VMP için bir avantajgöstermektedir.

^cp₂-mikroglobülin, albümin ve bölge katmanlaştırma faktörleri için ayarlanmış katmanlı log-rank testi temelinde nominal p-değeri

^d Katmanlaştırma faktörleri için ayarlanmış Cochran-Mantel-Haenszel ki-kare testinden Yamt Oram (CR + PR) için p- değeri

^e Yamt popülasyonu başlangıçta ölçülebilir hastalığı olan hastalan içerir ^f CR = Tam Yamt; PR = Kısmi Yamt. EBMT kriterleri⁸Sekretuar hastalığı olan bütün hastalar

*Sağkalım güncellemesi medyan 60,1 aylık takip süresine dayanmaktadır. CI = Güven Aralığı C1 = Güven aralığı

Nükseden veya refrakter multipl miyelomda klinik etkililik

Bortezomibin (intravenöz yolla enjekte edilen) güvenlilik ve etkinliği önerilen 1,3 mg/m² dozda 2 çalışmada değerlendirilmiştir: daha önce 1-3 tedavi almış hastalığı nükseden veyarefrakter multipl miyelom olan 669 hastada deksametazona karşı bir Faz III randomize,karşılaştırmalı çalışma (APEX) ve daha önce en az 2 tedavi basamağı almış ve en sontedavisinde progresyon gösteren, hastalığı nükseden veya refrakter multipl miyelom olan 202hastada bir Faz II tek kollu çalışma.

Faz III çalışmada, daha önce 1 basamak tedavi almış olan hastalar dahil olmak üzere tüm hastalarda deksametazon ile tedaviye (bkz. Tablo 7) kıyasla Bortezomib ile tedavi,progresyona kadar geçen sürede önemli anlamlı uzamaya yol açmış, sağkalımı anlamlı ölçüdeuzatmış ve anlamlı ölçüde daha yüksek yanıt oranı sağlamıştır. Önceden planlanan araanalizin bir sonucu olarak, veri izleme kurulunun tavsiyesi ile deksametazon koludurdurulmuştur ve deksametazona randomize edilmiş bütün hastalara hastalık durumunabakılmaksızın Bortezomib tedavisi verilmiştir. Bu erken geçiş nedeniyle, sağ kalan hastalariçin ortalama takip süresi 8,3 aydır. Önceki son tedavilerine refrakter ve refrakter olmayanhastalarda, Bortezomib kolunda genel sağkalım anlamlı ölçüde daha uzun ve yanıt oranıanlamlı ölçüde daha yüksektir.

Kaydolan 669 hastadan 245’i (%37) 65 yaş ver üzeridir. Yaştan bağımsız olarak Bortezomib için yanıt parametrelerinin yanı sıra TTP önemli ölçüde daha iyi kalmıştır. Başlangıçtaki p2-mikroglobülin düzeylerine bakılmaksızın, bütün etkililik parametreleri (progresyona kadargeçen sure ve genel sağkalımın yanı sıra yanıt oranı) Bortezomib kolunda anlamlı olarakiyileşmiştir.

Faz II çalışmasının refrakter popülasyonunda, yanıtlar bağımsız bir inceleme kurulu tarafından belirlenmiştir ve yanıt kriterleri Avmpa Kemik İliği Transplant Gmbununkriterleridir. Kaydolan bütün hastaların ortalama sağkalımı 17 aydır (<1 ila 36 + ayaralığında). Bu sağkalım benzer bir hasta popülasyonu için danışman klinik araştırmacılarınbeklediği altı ila dokuz aylık ortalama sağkalımdan daha uzundur. Çok değişkenli analizegöre, yanıt oranı miyelom türü, performans durumu, kromozom 13 delesyon durumu veyaönceki tedavilerin sayısı veya türünden bağımsızdır. Daha önce 2 ila 3 tedavi rejimi alanhastalar %32 (10/32) ve daha önce 7’den fazla tedavi rejimi alan hastalar %31 (21/67) yanıtoranına sahiptir.

	la/ III	la/ III	la/ III	la/ II
	Tüm hastalar	Önceki tedavi basamak sayısı: 1	Önceki tedavi basamak sayısı > 1	Önceki tedavi basamaksayısı > 2
/aman ile ilişkili olaylar	Vc n =333a	Dex n =336*	Ve n=132a	Dex n =119a	Vc n=20Cf	Dex n =217a	Vc n =202a
TTP, gün [%95 CI]	189b [148,211	106b [86,128]	2123 [188,267]	169d [105,191	14? [129,192]	8? [84,107]	210 [154,281]
1 yıllık sağkalım, % [%95 CI]	80d [74,85]	66d [59,72]	89d [82,95]	72d [62,83]	73 [64,82]	62 [53,71]	60
En iyi yanıt (%)	Vc n=315c	Dex n =312c	Ve n=128	Dex n=110	Ve n=187	Dex n=202	Ve n=193
CR	20 (6)b	2(<l)b	8(6)	2(2)	12(6)	0(0)
CR + nCR	41 (13)b	5(2)b	16(13)	4(4)	25(13)	1«D	(10)**
CR+ nCR + PR	121 (38)b	56(18)b	57(45)d	29(26)d	64 (34) b	27 (13)b	(27)**
CR + nCR+ PR+MR	146 (46)	108 (35)	66 (52)	45 (41)	80 (43)	63 (31)	(35)**
Medyan süre Gün (ay)	242 (8.0)	169 (5.6)	246(8.1)	189 (6.2)	238 (7.8)	126 (4.1)	385*
Yanıt verme süresi CR + PR(gün)	43	43	44	46	41		38*

^a Tedavi Amaçlı (ITT) popülasyon

^b katmanlı log rank testinden p-değeri; tedavi basamağına göre analiz tedavi geçmişi katmanını hariç

tutar p<0,0001 ^c Yanıt popülasyonu başlangıçta ölçülebilir hastalığı olan ve çalışma tıbbi ürününden en az 1 doz almış hastalan içerir ^d Katmanlaştırma faktörleri için ayarlanmış Cochran-Mantel-Haenszel ki-kare testinden p-değeri; tedavi basamağına göre analiz tedavi geçmişi katmamın hariç tutar*CR+PR+MR **CR=CR, (IF-); nCR=CR (IF+)

NA = geçerli değildir,

NE = hesaplanmamıştır

TTP-İlerleme Süresi (Progresyona kadar geçen süre)

CI = Güven Aralığı

Vc = BORCADE; Deks = deksametazon CR = Tam Yanıt; nCR- Tama yakın yanıtPR = Kısmi Yanıt; MR-.Minimum yanıt

Faz II çalışmasında, tek başına Bortezomib ile tedaviye optimum yanıt elde edilemeyen hastalar BORCADE ile birlikte yüksek doz deksametazon alabilmiştir. Protokol hastalanntek başına Bortezomib’e optimumdan daha düşük yanıt vermeleri durumunda deksametazonalmalarına olanak sağlamıştır. Değerlendirilebilen toplam 74 hastaya Bortezomib ilekombinasyon halinde deksametazon uygulanmıştır. Hastalann %18’i kombinasyon tedavi ileyanıta ulaşmış veya daha iyi yanıta (MR(%11) veya PR’ye (%7) ulaşmıştır.

Relaps yaşamış/refrakter multipl miyelom hastalannda subkütan Bortezomib uygulaması ile klinik etkililik

Bir açık etiketli, randomize, Faz III şdeğerlik çalışmasında, Bortezomib’in subkütan uygulaması ile intravenöz uygulamasının etkililiği ve güvenliliği karşılaştırılmıştır. Bu

çalışma 8 döngü boyunca subkütan veya intravenöz yolla 1.3 mg/m² Bortezomib almak üzere 2:1 oranında randomize edilmiş 222 relaps yaşamış/refrakter multipl myelom hastasınıiçermiştir. Tek başına Bortezomib ile 4 siklustan sonra tedaviye optimum bir yanıt vermemiş(Tam Yanıttan [CR] az) hastaların, Bortezomib uygulama gününde ve takip eden günde 20mg deksametazon almasına izin verilmiştir. Başlangıçta Evre > 2 periferik nöropati veyatrombosit sayısı <50,000/mikroL olan hastalar çalışmadan çıkarılmıştır. Toplam 218 hastayanıt için değerlendirilebilir nitelikteydi.

Bu çalışma, her iki grupta %42 ile subkütan ve intravenöz yollan için tek başına Bortezomib ajanının 4 döngüsünden sonra yanıt oranı için eşdeğerlik (CR+PR) birincil amacınıkarşılamıştır. Aynca, ikincil yamtla ilgili veya olaya kadar geçen süre ile ilgili sonlamınnoktalan, subkütan ve intravenöz uygulaması açısından tutarlı sonuçlar sergilemiştir (Tablo8).

Tablo 8: Bortezomib’in subkütan ve intravenöz uygulamalannı karşılaştıran etkililik

analizlerinin özeti

BORTEZOMİB intravenöz kolu BORTEZOMİB subkütan kolu

Yaratı Değerlendirilebilir Popülasyon	n=73		n=145
4 Siklusta Yarat Oranı n (%)
ORR (CR+PR)	31 (42)		61 (42)
p-değeria		0.00201
CR n (%)	6(8)		9(6)
PR n (%)	25 (34)		52 (36)
nCR n (%)	4(5)		9(6)
8 Siklusta Yanıt Oran(%)
ORR (CR+PR)	38 (52)		76 (52)
p-değeria		0.0001
CR n (%)	9(12)		15 (10)
PR n (%)	29 (40)		61 (42)
nCR n (%)	7(10)		14 (10)
Tedavi Amaçlı Popülasyonb	n=74		n=148
TIP, ay	9.4		10.4
(%95 CI)	(7.6,10.6)		(8.5,11.7)
Tehlike oram (% 95 Cl)c		0.839(0.564,1.249)
p-değerid		0.38657
Progresyonsuz Sağkalım, ay	8.0		10.2
(%95 CI)	(6.7,9.8)		(8.1,10.8)
Tehlike oram (% 95 Cl)c		0.824(0.574,1.183)
p-değerid		0.295
1 yıllık Sağkalım (%)e	76.7		72.6
(%95 CI)	(64.1,85.4)		(63.1, 80.0)

^a p-değeri SC kolunun IV kolundaki yanıt oranının en az %60’ını koruduğu eşdeğerlik hipotezi içindir.

^b Çalışmaya 222 hasta kaydolmuştur; 221 hasta BORCADE ile tedavi edilmiştir ^c Tehlike oranı tahminleri katmanlaştırma faktörleri için ayarlanmış Cox modeli temelindehesaplanmıştır: ISS evreleme ve önceki alman tedavi basamaklarının sayısı.^d Log sıra testi basamaklandırma faktörleri için ayarlanmıştır: ISS evreleme ve öncekialınan tedavi basamaklarının sayısı.^e Medyan takip süresi 11,8 aydır.

5.2 Farmakokinetik özellikler

Emilim:

Kreatinin klerensi 50 ml/dakikadan yüksek olan 11 multipl myelomlu hastaya 1 mg/m² ve 1,3 mg/m² dozlarında intravenöz bolus uygulamadan sonra bortezomibin ortalama ilk-dozmaksimum plazma konsantrasyonları sırasıyla, 57 ve 112 ng/ml’dir. Bunu izleyen dozlarda,ortalama maksimum gözlenmiş konsantrasyonlar, 1 mg/m² dozu için 67-106 ng/ml ve 1,3mg/m² dozu için 89-120 ng/ml arasında bulunmuştur.

Bortezomibin multipl myelomlu hastalara 1,3 mg/m² dozunda intravenöz bolus ve subkütan olarak (intravenöz gmpta n=14 ve subkütan grupta n=17) çoklu doz uygulamasından sonratotal sistemik maruziyet (EAA_son) subkütan ve intravenöz uygulama için eşdeğer olarakbulunmuştur. Subkütan uygulama sonrası C_maks değeri (20,4 ng/ml) intravenöz uygulamasonrası elde edilenden (223 ng/ml) daha düşüktü. EAA_son için geometrik ortalama oranı 0,99ve %90 güven aralıkları %80,18 ve % 122,80 idi.

Dağdım:

Bortezomibin multipl myelom hastalarında 1,0 mg/m² ve 1,3 mg/m²’lık tek veya tekrarlanan intravenöz dozlarından sonra ortalama dağılım hacmi 1659-3294 litre arasındadır. Bu,bortezomibin periferik dokularda yaygın olarak dağıldığını göstermektedir. Bortezomibininsan plazma proteinlerine bağlanma oranı 0,01 ile 1,0 mcg/mllik konsantrasyon aralığındaortalama %82,9 olarak saptanmıştır. Plazma proteinlerine bağlı bortezomib fraksiyonukonsantrasyondan bağımsızdır.

Biyotransformasyon:

İnsan karaciğer mikrozomlan ve insan cDNA-eksprese sitokrom P450 izozimleri ile yapılan in vitro araştırmalar, bortezomibin birincil olarak sitokrom P450, 3A4, 2C19 ve 1A2enzimleri aracılığıyla oksidatif olarak metabolize edildiğini göstermektedir. BortezomibinCYP 2D6 ve 2C9 enzimleri ile metabolizması ikincildir. Majör metabolik yolak, daha sonrahidroksilasyonla çeşitli metabolitlere dönüşen, deboronize edilmiş 2 metabolit oluşturmayayönelik deboronasyondur. Deboronize edilmiş bortezomib metabolitleri 26S proteazominhibitörleri olarak inaktiftir.

Eliminasyon:

Bortezomibin multipl dozlarından sonraki ortalama eliminasyon yarılanma ömrü (t m) 40 ile 193 saat arasında değişmektedir. Bortezomib ilk dozu, izleyen dozlardan daha hızlı elimineedilmektedir. İlk doz olarak 1,0 mg/m² ve 1.3 mg/m² dozlarında uygulandığında ortalamatoplam vücut klerensleri sırasıyla 102 ve 112 1/saat olmuştur. İzleyen dozlarda 1,0 mg/m² ve

1.3 mg/m² dozlarında uygulandığında ise ortalama toplam vücut klerensleri sırasıyla 15-321/saat ile 18-32 1/saat arasında değişmiştir.

Doğrusallık / Doğrusal olmayan durum:

Bortezomibin multipl myelomlu hastalara 1,3 mg/m² dozunda intravenöz bolus ve subkütan olarak çoklu doz uygulamasından sonra total sistemik maruziyet (EAA_son) subkütan veintravenöz uygulama için eşdeğer olarak bulunmuştur.

Hastalardaki karakteristik özellikler:

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliğinin bortezomibin farmakokinetik özellikleri üzerindeki etkileri, prim er olarak solid tümörü ve çeşitli derecelerde karaciğer yetmezliği olan 61 hastayı içeren bir faz Içalışmasının ilk tedavi siklusunda 0,5 ila 1,3 mg/m² aralığındaki değişen dozlarda bortezomibkullanılarak değerlendirilmiştir.

Hastalar, normal karaciğer fonksiyonlarına sahip ve hafif şiddetli karaciğer yetmezliği bulunan hastalarla karşılaştırıldığında bortezomibin doza göre normalleştirilmiş bortezomibEAA değerlerinde değişme görülmedi. Buna rağmen orta şiddetli veya şiddetli karaciğeryetmezliği bulunan hastalarda doza göre normalleştirilmiş bortezomib EAA değerlerindeyaklaşık % 60’lık bir artış görülmüştür. Orta şiddetli veya şiddetli karaciğer yetmezliğibulunan hastalarda düşük bir başlama dozu önerilmektedir ve bu hastalar yakından takipedilmelidir (bkz bölüm 4.2 ve Tablo 2).

Böbrek yetmezliği:

Kreatinin klirensi (CrCL) değerlerine göre aşağıdaki şekilde gruplara ayrılmış olan çeşitli derecelerde böbrek yetmezliği olan hastalar üzerinde bir farmakokinetik çalışmagerçekleştirilmiştir. Normal (CrCL >60 ml/dak/1,73 m², n=12), Hafif (CrCL=40-59ml/dak/1,73 m², n=10), Orta seviyeli (CrCL=20- 39 ml/dak/1,73 m², n=9) ve Ağır (CrCL <20 ml/dak/1,73 m², n=3). Doz uygulamaları diyaliz uygulamasından sonra gerçekleştirilen birgrup diyaliz hastası (n=8) da çalışmaya dahil edilmiştir. Hastalara haftada iki defa intravenözyolla 0,7 ila 1,3 mg/m² seviyesinde bortezomib uygulanmıştır. Bortezomibe maruz kalım(doza göre normalize edilmiş EAA ve Cmaks) tüm gmplarda karşılaştırabilir nitelikteydi (bkzbölüm 4.2).

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Bortezomib, değerlendirilen en düşük doz olan 3,125 mcg/mlTik düşük dozlarda Çin hamsteri över hücrelerinin kullanıldığı in vitro kromozomal bozukluk testinde klastojenikaktivite (yapısal koromozal bozukluklar) göstermiştir. Bortezomibin in vitro mutajenisitetestinde (Ames testi) ve farelerde in vivo mikronukleus testinde genotoksik olmadığıgörülmüştür.

Sıçan ve tavşanda yapılan gelişimsel toksisite testleri matemal olarak toksik olan dozlarda embriyo- fetal letalite görülmüştür; ancak matemal olarak toksik dozların altındaki dozlardadoğrudan embriyo- fetal letalite görülmemiştir.

Bortezomib ile fertilite çalışmaları yapılmamıştır fakat genel toksisite çalışmalarında reprodüktif dokuların değerlendirilmesi yapılmıştır. Altı aylık sıçan çalışmasında, hemtestislerde hem de överlerde dejeneratif etkiler gözlenmiştir. Bu yüzden BORCADE’in erkekve dişi fertilitesi üzerinde potansiyel bir etkisi olabilir. Peri ve postnatal gelişimsel çalışmalaryapılmamıştır.

Sıçan ve maymunlarda yapılan multi-siklus genel toksisite çalışmalarında esas olarak etkilenen organ/sistemler arasında şunlar yer almıştır: kusma ve/veya diyare ile sonuçlanacakşekilde gastrointestinal kanal; periferik kan hücrelerinde azalmalar, lenfatik dokuda atrofi vehematopoietik kemik iliği hiposellüleritesi ile sonuçlanacak şekilde hematopoietik organlar;duysal sinir aksonlarını da içerecek şekilde periferal nöropati (maymunlarda, farelerde veköpeklerde); böbreklerde hafif değişiklikler. Tüm bu hedef organlarda tedavi bırakıldığındankısmi ya da tam iyileşme görülmüştür.

İnsanlarda ilişkisi bilinmemesine rağmen, yapılan hayvan çalışmalarına göre bortezomib kan-beyin bariyerinden kısıtlı olarak geçer.

Maymunlarda ve köpeklerde yapılan kardiyovasküler güvenlilikle ilgili farmakoloji çalışmalarında mg/m² bazında önerilen klinik dozların yaklaşık iki ya da üç katı intravenözdozlar kalp hızında artış, kontraktilitede azalma, hipotansiyon ve ölümle ilişkili bulunmuştur.Köpeklerde azalmış kardiyak kontraktilite ve hipotansiyon pozitif inotropik veya pressörajanlarla yapılan akut girişime yanıt vermiştir. Dahası köpek çalışmasında, düzeltilmiş QTaralığında hafif bir artış gözlenmiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER