Uyarılar

İntratekal uygulama:

BORCADE’in yanlışlıkla intratekal yoldan uygulanmasına bağlı fatal vakalar görülmüştür. BORCADE 3,5 mg enjeksiyonluk solüsyon için toz intravenöz veya subkütan uygulama içinkııll anılabilir.

BORCADE intratekal yoldan uygulanmamalıdır.

Gastrointestinal toksisite:

BORCADE tedavisi çok yaygın sıklıkta, bulantı, diyare, konstipasyon ve kusmaya neden olabilir. Barsak tıkanması vakaları çok az rapor edilmiş olmakla birlikte (bkz bölüm 4.8)konstipasyon şikayeti olan hastalar yakından takip edilmelidir.

Hematolojik toksisite:

BORCADE tedavisi çok yaygın olarak hematolojik toksisitelere (trombositopeni, nötropeni ve anemi) neden olur. BORCADE (intravenöz olarak enjekte edilen) ile deksametazonunkarşılaştırıldığı bir faz 3 çalışmasında en sık görülen hematolojik toksisite geçicitrombositopeniydi. Gerçekleştirilen bir faz 2 çalışmasında trombositlerin her bir BORCADEtedavi siklusunun 11. gününde en düşük düzeyde olduğu saptanmıştır. Faz 2 çalışmasınındevam çalışması da dahil kümülatif trombositopeniye ilişkin bir kanıt bulunamamıştır.Ölçülen ortalama en düşük trombosit sayısı yaklaşık olarak başlangıcın %40’ı düzeyindeolmuştur. İleri evre multipl myelomu olan hastalarda trombositopeninin şiddeti tedavi öncesideğerlerle ilişkiliydi: başlangıçtaki trombosit sayısı <75,000/mikroL olan 21 hastanın %90’ının trombosit sayısı çalışma sırasında 25,000/mikroL veya altına indi (10,000/ mikroLaltına inen %14 hasta dahil); bunun tersine başlangıçtaki trombosit sayısı >75,000/ mikroLolan 309 hastanın yalnızca %14’ünün trombosit sayısı çalışma sırasında 25xl0⁹ /L düzeyineveya altına indi. Trombosit sayımları her bir BORCADE dozundan önce izlenmelidir.Trombosit sayısı <25.000/mikroL olduğunda (melfalan ve prednizonla kombinekullanıldığında <30.000/ mikroL olduğunda) BORCADE tedavisi durdurulmalı ve azaltılmışbir dozda tekrar başlatılmalıdır (bkz bölüm 4.2). Tedavinin potansiyel yararlan risklerine karşıözellikle orta ve ciddi trombositopeni ve kanama risk faktörlerine karşı dikkatlicedeğerlendirilmelidir.

Bundan dolayı, BORCADE ile tedavi süresince trombosit değerlerini içeren ayrıncı tam kan sayımı (CBC) sık sık takip edilmelidir.

Herpes zoster virüs reaktivasyonu:

BORCADE ile tedavi edilen hastalarda antiviral profilaksi yapılması düşünülmelidir. Daha önceden tedavi görmemiş multipl myelomlu hastalarda yapılan faz 3 çalışmasında herpeszoster reaktivasyonumın toplam insidansı, BORCADE + Melfalan + Prednizon tedavisialanlarda, Melfalan + Prednizon tedavisi alanlara göre daha sıktı (sırasıyla %14’e karşılık%4).

Periferik nöropati:

BORCADE tedavisi, çok yaygın olarak başlıca duyusal olan periferik bir nöropatiye neden olur. Ancak, duyusal periferik nöropati ile birlikte veya olmaksızın ciddi motor nöropatiolguları da bildirilmiştir. Tedavinin erken dönemlerinde periferik nöropati artar ve tedavininbeşinci siklusunda en üst seviyeye ulaştığı gözlenmiştir.

Hastalar, yanma hissi, hiperestezi, hipoestezi, parestezi, rahatsızlık, nöropatik ağrı veya güçsüzlük gibi nöropati semptomları açısından izlenmelidir.

BORCADE’nin intravenöz kullanımıyla subkütan kullanımını karşılaştıran faz 3 çalışmasında, Evre 2 ya da daha şiddetli periferik nöropati olay sıklığı subkütan enjeksiyongrubunda %24 iken, intravenöz enjeksiyon gmbunda %41 idi (p=0.0124). Evre 3 ya da dahaşiddetli periferik nöropati olay sıklığı ise subkütan enjeksiyon gmbunda %6 iken, intravenözenjeksiyon gmbunda %16 olarak bulundu (p=0.0264). MMY-3021 çalışmasında intravenözyoldan uygulanan BORCADE ile görülen tüm evrelerdeki periferik nöropati insidansı,BORCADE’nin intravenöz yoldan uygulandığı önceki çalışmalardan daha düşüktü.

Yeni bir periferik nöropati ya da periferik nöropatide kötüye gidiş yaşayan hastalarda nörolojik değerlendirme yapılmalıdır; BORCADE dozunda, tedavi şemasında veya uygulamayolunun subkütana değiştirilmesi şeklinde değişiklik yapılması gerekli olabilir (bkz bölüm4.2 BORCADE (intravenöz olarak uygulanan) ile deksametazonu karşılaştıran faz 3 multiplmyelom araştırmasında, > Evre 2 periferik nöropati bulunan hastaların %51’inde destektedavisi ve diğer tedavilerle periferik nöropatinin düzeldiği ya da iyileştiği bildirilmiştir. Faz2 BORCADE (intravenöz olarak uygulanan) araştırmalarında, periferik nöropati nedeniyletedaviyi bırakan ya da > Evre 3 periferik nöropatisi olan hastaların %71’inde düzelme ya daiyileşme olduğu bildirilmiştir.

Periferik nöropatiye ek olarak postural hipotansiyon ve barsak tıkanmasıyla seyreden şiddetli konstipasyon gibi advers reaksiyonlara otonomik nöropatinin katkısı olabilir. Oton om i knöropati ve otonomik nöropatinin istenmeyen etkilere katkısına ilişkin veriler sınırlıdır.

Konvülsiyonlar:

Yaygın olmayan bir şekilde daha önceden konvülsiyon ya da epilepsi anamnezi olmayanlarda konvülsiyonlar bildirilmiştir. Konvülsiyon açısından herhangi bir risk faktörü olan hastalarıntedavisinde özel dikkat edilmelidir.

Hipotansiyon:

in çoğu hafif - orta şiddetteydi ve bu olaylar tedavi boyunca gözlenmiştir.BORCADE (intravenöz enjeksiyonla uygulanan) tedavisi almaktayken ortostatikhipotansiyon gelişen hastalarda, BORCADE tedavisinden önce ortostatik hipotansiyonöyküsü bulunmuyordu. Hastaların çoğunda ortostatik hipotansiyonun tedavi edilmesigerekmişti. Ortostatik hipotansiyonlu hastaların küçük bir bölümünde senkop görülmüştür.Ortostatik/postüral hipotansiyon BORCADE’nin bolus infüzyonuyla doğrudan ilişkisi yoktur.Muhtemel bir komponenti otonomik nöropati olsa da bu olayın mekanizmasıbilinmemektedir. Otonomik nöropati bortezomib uygulanmasıyla ilişkili olabilir veyabortezomib uygulanması altta yatan diyabetik ya da amiloidotik nöropatiyi alevlendirebilir.Hipotansiyon ile bağlantılı olduğu bilinen ilaçlan kullanan hastaların veya tekrarlayan diyareya da kusmaya bağlı dehidrate olan hastaların tedavisi sırasında dikkatli davranılmalıdır.Ortostatik/postüral hipotansiyon tedavisi, antihipertansif ilaç tedavilerinin ayarlanmasını,hidratasyonu ve mineralokortikoidler ve/veya sempatomimetiklerin uygulanmasını içerebilir.Baş dönmesi, göz kararması, bayılma gibi semptomları olan hastalar tıbbi yardım almalarıkonusunda bilgilendirilmelidirler.

Posterior Reversible Ensefalopati Sendromu (PRES):

BORCADE alan hastalarda Posterior Reversible Ensefalopati Sendromu rapor edilmiştir. Posterior Reversible Ensefalopati Sendromu nadir, sıklıkla geri dönüşümlü ve nöbet,hipertansiyon, baş ağrısı, letarji, konfüzyon, körlük, diğer görsel ve nörolojik bozukluklar ileortaya çıkan nörolojik bir rahatsızlıktır. Teşhisin doğrulanmasında beyin görüntüleme için,tercihen MRI (Magnetik Rezonans Görüntüleme) kullanılmaktadır. Posterior ReversibleEnsefalopati Sendromu görülen hastalarda BORCADE tedavisi kesilmelidir.

Kalp yetmezliği:

Bortezomib tedavisi sırasında akut konjestif kalp yetmezliğinin geliştiği ya da ağırlaştığı ve/veya yeni sol ventrikül enjeksiyon fraksiyonunda azalma başlangıcı bildirilmiştir.

Faz 3 randomize kontrollü karşılaştırmalı çalışmada BORCADE (intravenöz olarak enjekte edilen) grubundaki kalp yetmezliği sıklığı deksametazon grubunda görülenlerle benzerbulunmuştur. Sıvı retansiyonu kalp yetmezliğinin işaret ve semptomları açısındanpredispozan faktör olabilir. Kalp hastalığı açısından risk faktörü olan hastalar veya mevcutkalp hastalığı olanlar yakından izlenmelidir.

Elektrokardiyografik araştırmalar:

Klinik araştırmalarda, izole olgularda QT-aralığında uzama saptanmıştır; nedensellik ilişkisi saptanamamıştır.

Pulmoner bozukluklar:

BORCADE kullanan hastalarda pnömonit, interstisyel pnömoni, akciğer filtrasyonu, Akut Respiratuar Distres Sendromu (ARDS) gibi etiyolojisi bilinmeyen akut diffüz infiltratifpulmoner hastalık seyrek olarak bildirilmiştir (bkz bölüm 4.8). Bu olayların bazıları ölümcülolmuştur. Ek tanı testleri belirlemek ve temel olarak potansiyel tedavi sonrası akciğerdeğişikliklerini değerlendirmek için tedavi öncesi göğüs grafisi önerilir.

Yeni veya kötüleşen pulmoner semptomlar (örn: öksürük, dispne) görüldüğünde hızla tanıya yönelik değerlendirme yapılmalıdır ve hastalar uygun şekilde tedavi edilmelidir. BORCADEtedavisine devam etmeden önce yarar/risk oranı değerlendirilmelidir.

Bir klinik çalışmada, relaps olmuş akut myelojenik lösemi için 24 saatlik infüzyon ile verilen yüksek doz sitarabin (günde 2 mg/m²) ile birlikte daunombisin ve BORCADE verilen her ikihasta, tedavinin erken döneminde ARDS nedeniyle ölmüş ve çalışma sonlandırılmıştır. Buyüzden, bu spesifik tedavinin 24 saatlik yüksek doz sitarabin(günde 2 mg/m²) infüzyonu ileeş zamanlı uygulanması tavsiye edilmemektedir.

Böbrek yetmezliği olan hastalar:

Multipl miyelom hastalarında renal komplikasyonlara sık rastlanır. Böbrek yetmezliği olan hastalar yakından takip edilmelidirler (bkz bölüm 4.2 ve 5.2)

Karaciğer yetmezliği:

Bortezomib karaciğer enzimleri tarafından metabolize edilir. Orta şiddette ve şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda bortezomib maruziyeti artmıştır. Bu hastalar azaltılmışdozda BORCADE ile tedavi edilmelidir ve toksisiteler açısından yakından izlenmelidir (bkzbölüm 4.2 ve 5.2)

Hepatik olaylar:

Birlikte çoklu ilaç tedavisi gören hastalarda ve altta yatan ciddi medikal bozuklukların olduğu hastalarda seyrek karaciğer yetmezliği olguları bildirilmiştir. Bildirilen diğer hepatik olaylarkaraciğer enzimlerinde artma, hiperbiluribinemi ve hepatiti içermektedir. Bu değişikliklerBORCADE tedavisinin kesilmesi ile birlikte geri dönüşümlü olabilir (bkz bölüm 4.8).

Tümör lizis sendromu:

Bortezomibin sitotoksik bir ajan olması ve malign hücreleri hızla öldürebilmesi nedeniyle, tümör lizis sendromu komplikasyonları ortaya çıkabilir. Tümör lizis sendromu riski taşıyanhastalar, tedaviden önce yüksek tümör yükü olan hastalardır. Bu hastalar yakından izlenmelive uygun önlemler alınmalıdır.

Birlikte uygulanan ilaçlar:

Bortezomib güçlü CYP3A4 inhibitörleriyle kombinasyon halinde verildiğinde hastalar yakından izlenmelidir. Bortezomib CYP3A4 veya CYP2C19 substratlarıyla kombineedildiğinde dikkatli olunmalıdır (bkz bölüm 4.5).

Normal karaciğer fonksiyonları doğrulanmak ve oral antidiyabetik kullanan hastalarda dikkatli olunmalıdır (bkz. bölüm 4.5).

Potansiyel immunokompleks aracılı reaksiyonlar:

Semm hastalığı tipi reaksiyonlar, döküntü ile birlikte poliartrit ve proliferatif glomerülonefrit gibi potansiyel immünokompleks aracılı reaksiyonlar seyrek rapor edilmiştir. Ciddireaksiyonlarla karşılaşılması durumunda bortezomib kullanımı kesilmelidir.

Bu tıbbi ürün her dozunda 1 mmol (23 mg)’dan az sodyum ihtiva eder, hiçbir olumsuz etki gözlenmez.

BORCADE sorbitol içerir. Nadir kalıtımsal früktoz intolerans problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

BORCADE’in araç ve makine kullanımı üzerinde orta dereceli etkileri olabilir. BORCADE çok yaygın olarak bitkinlik, yaygın olarak baş dönmesi, yaygın olmayan bir sıklıkla senkoplave yaygın olarak ortostatik/postural hipotansiyon ya da bulanık görme ile bağlantılı olabilir.Bu nedenle hastalar otomobil ya da makine kullandıklarında dikkatli davranmalıdır.