5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Glikopeptid antibakteriyel ATC kodu: J01XA02

Teikoplanin, Actinoplanes teichomyceticus ’un fermantasyonuyla üretilen bakterisidal etkili bir glikopeptid antibiyotiktir. Hem aerobik hem de anaeorobik gram-pozitif mikroorganizmalara etkilidir.

Genellikle duyarlı olan suşlar (MIK < 16 mg/L):

Staphylococcus aureus ve (metisiline duyarlı veya dirençli) koagülaz negatif stafılokoklar. streptokoklar, enterokoklar. Listeria monocytogenes, mikrokoklar, J/K grubu korinebakteriler ve Clostridium difficiie ile peptokoklar dahil olmak üzere gram-pozitif anaeroblar.

Genellikle dirençli olan suşlar (MIK > 16 mg/L):

Nocardia asteroides, Lactobacillus spp. Leuconostoc ve bütün gram-negatif bakteriler.

Teikoplanin aminoglikozidler ile kombine edildiğinde in vitro olarak D grubu streptokoklara ve stafılokoklara karşı bakterisidal sinerji ispat edilmiştir. Teikoplaninin rifampisin veya florokinolonlarla in vitro kombinasyonu birincil olarak additif etki ve bazen de sinerji gösterir.

Teikoplanine karşı tek basamaklı direnç in vitro olarak elde edilemez ve çok basamaklı dirence de in vitro olarak ancak 11-14 pasajdan sonra ulaşılmıştır.

Teikoplanin diğer sınıflardan olan antibiyotiklere çapraz direnç göstermez.

Teikoplaninin kullanımı, duyarlı olmayan organizmaların aşın üremesine neden olabilir. Tedavi sırasında bakteri veya mantar kaynaklı yeni enfeksiyonların ortaya çıkması halinde, gereken önlemler alınmalıdır.

Duyarlılık testi

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim:

Teikoplanin parenteral enjeksiyon ile uygulanır. 3-6 mg/kg’lık intramüsküler enjeksiyonun biyoyararlanımı %90’ın üzerindedir. Oral uygulamayı takiben, teikoplanin normal gastrointestinal sistemden sistemik olarak absorbe edilemez, uygulanan dozun %40’ı mikrobiyolojik aktif form halinde feçeste bulunur.

Dağılım:

Teikoplanin enjeksiyon sonrasında dokulara hızla nüfuz ederek deriye (subkutan yağ) ve blister sıvıya, miyokarda. pulmoner dokuya ve plevral sıvıya, kemiğe ve sinoviyal sıvıya dağılarak, böbrek, trakea. akciğerler ve böbreküstü bezlerde en yüksek konsantrasyonlara ulaşır; nötrofillere nüfuz eder ve bakterit etkilerini güçlendirir. Alyuvarlara nüfuz etmez. Teikoplanin serebrospinal (CSF) sıvıya nüfuz etmez.

İnsanda intravenöz uygulama sonrası plazma düzeyi bifazik bir dağılım izler (yaklaşık 0.3 saatlik bir yarılanma ömrüyle bir hızlı dağılım fazı, ardından yaklaşık 3 saatlik bir yanlanma ömrüyle daha uzun bir dağılım fazı).

Teikoplanin yaklaşık %90-95 oranında zayıf bir affınite ile plazma proteinlerine bağlanır. 3-6 mg/kg intravenöz dozdan sonraki denge dağılım hacmi 0.94 L/kg ve 1.4 L/kg arasındadır. Çocuklardaki dağılım hacmi erişkinlerdekinden önemli ölçüde farklı değildir.

Biyotransformasyon

3-6 mg/kg’m intravenöz uygulamasını takiben, terminal yarılanma ömrü yaklaşık 150 saat ile plazma konsantrasyonu düşer; total plazma klirensi 11.9 mL/saat/kg ile 14.7 mL/saat/kg arasında değişir. Bu uzun yarılanma ömrü günde bir uygulamaya izin verir.

6 mg/kg’m intravenöz yoldan 0.. 12., 24.. saatlerde ve her 24 saatte bir 30 dakika süreli infüzyon uygulanması sonunda öngörülen 10 mg/mL’lik serum konsantrasyonu 4. günde görülür. Tahmin edilen denge piki ve sırasıyla yaklaşık 64 mg/mL ve 19 mg/mL serum konsantrasyonlan 28. günde elde edilir.

Teikoplanin metaboliti saptanmamıştır; uygulanan teikoplaninin %97’si değişmemiş olarak atılır.

Eliminasyon:

İntravenöz uygulama sonrasında gözlenen bifazik dağılım fazını, yavaş bir eliminasyon izler. Oral uygulamayı takiben, teikoplanin normal gastrointestinal sistemden sistemik olarak absorbe edilemez, uygulanan dozun %40T mikrobiyolojik aktif form halinde feçeste bulunur. 3-6 mg/kg intravenöz dozdan sonraki renal klirens. 10.4-12.1 mL/saat/kg’dır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Preklinik çalışmalardan elde edilen veriler, teikoplaninin görece düşük bir akut toksisiteye sahip olduğunu göstermiş; köpeklerde (750 mg/kg dozunda), sıçanlarda (106 mg/kg dozunda) ve farelerde (715 mg/kg dozunda) intravenöz uygulamayla gerçekleştirilen çalışmalarda yüksek LD50 değerleri elde edilmiştir. Bu değerler insanlara uygulanan tedavi dozlarının çok üzerinde olup, ilacın tedavi aralığının geniş olduğunu ortaya kovmaktadır.

Teikoplanin, kronik ve subakut toksisite çalışmalarında memnun edici düzeyde tolere edilmiştir. Aynca. mutajenik ve teratojenik etki göstermediği kanıtlanmış: fertilite, üreme yeteneği veya peri ve postnatal gelişim üzerinde anormal etkisi gözlenmemiştir. Sıçanlarda, farelerde ve kobaylarda yapılan duvarlılaştırma çalışmaları etkin maddenin herhangi bir duyarlılaştırma potansiyelinin olduğunu göstermemiştir.