ZONTRON 4 mg/2 ml IV 1 ampül Ruhsat Bilgileri
Ulagaylar Firması
Güncelleme : 3 Temmuz 2018
7. RUHSAT SAHİBİ
İ.E.ULAGAY İlaç Sanayii Türk AŞ.
Davutpaşa cad. No.12 ( 34010)
Topkapı-İSTANBUL Tel.:0 212 467 11 11
Faks: 0 212 467 12 12
8. RUHSAT NUMARASI
192/86
9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ
20.07.1999
10. KÜB’ÜN YENİLENME TARİHİ
KISA ÜRÜN BİLGİSİ
1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI
ZONTRON 4 mg/2ml I.V. enjektabl solüsyon içeren ampul
2. KALİTATİF Ve KANTİTATİF BİLEŞİM
3. FARMASÖTİK FORMU
Enjeksiyonluk çözelti.
Renksiz cam ampullerde, renksiz ve berrak çözelti
4. KLİNİK ÖZELLİKLER
4.1 Terapötik endikasyonlar
ZONTRON, sitotoksik kemoterapi ve radyoterapinin neden olduğu bulantı ve kusmaların tedavisinde, ayrıca post-operatif bulantı ve kusmanın önlenmesi ve tedavisinde de endikedir.
4.2 Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:
Kemoterapi ve radyoterapi sonucu oluşan bulantı ve kusma: Kanser tedavisinin emetojenik potansiyeli, uygulanan kemoterapi kombinasyonlarının dozlarına ve kullanılan radyoterapirejimlerine göre değişir. Kemoterapi ile indüklenmiş bulantı ve kusması olan yetişkinlerdedüşük IV doz rejimi (4 saat aralıklarla üç kere 0,15 mg/kg) kullanılabilir. Fakat QT uzamariskinden dolayı tek doz IV ondansetron dozu 16 mg’ı aşmamalıdır.
Emetojenik kemoterapi ve radyoterapi Emetojenik kemoterapi ve radyoterapi alan hastalara ZONTRON intravenöz enjeksiyon şeklinde verilebilir. Düşük IV doz rejimi (4 saataralıklarla üç kere 0,15 mg/kg) kullanılabilir; 30 saniyeden az olmamak üzere tedavidenhemen önce yavaş intravenöz enjeksiyon şeklindedir. Fakat QT uzama riskinden dolayı tekdoz IV ondansetron dozu 16 mg’ı aşmamalıdır. İlk 24 saatten sonraki gecikmiş veya uzamışemezisten korunmak için, ilk gün uygulanan tedaviyi takiben, oral ondansetron tedavisiönerilir.
Yüksek derecede emetojenik kemoterapi Yüksek dozda sisplatin gibi aşırı emetojenik kemoterapi uygulanan hastalara ZONTRON kemoterapiden hemenönce düşük IV doz rejimi(4 saat aralıklarla üç kere 0,15 mg/kg) kullanılabilir. Fakat QT uzama riskinden dolayı tek dozIV ondansetron dozu 16 mg’ı aşmamalıdır. 8 mg’dan yüksek dozlar verilecekse 50-100 mlserum fizyolojik veya diğer geçimli olduğu infüzyon sıvıları ile seyreltilmeli ve 15 dakikadanaz olmamak üzere infüzyon şeklinde verilmelidir.
Yüksek derecede emetojenik kemoterapinin yönetimi için, 30 saniyeden az olmamak üzere kemoterapiden hemen önce uygulanan 8 mg’lık yavaş intravenöz enjeksiyonu veyaintramüsküler enjeksiyonu takiben 2 ila 4 saat ara ile ilave iki 8 mg’lık intravenöz doz veya24 saate kadar 1 mg/saat devamlı infüzyon şeklinde verilebilir. Dozaj rejiminin seçimiuygulanan tedavinin emetojenik potansiyeline (kusma ve bulantı meydana getirme şiddetine)göre yapılmalıdır. Aşırı derecede emetojenik kemoterapide, ZONTRON’un etkisikemoterapiden önce 20 mg’lık tek bir intravenöz deksametazon sodyum fosfat dozununilavesiyle artırılabilir. İlk 24 saatten sonraki gecikmiş veya uzamış emezisten korunmak için,ilk gün uygulanan tedaviyi takiben oral ondansetron tedavisi önerilir.
Postoperatif bulantı ve kusma: Post-operatif bulantı ve kusmayı önlemek için ondansetron oral, intramüsküler veya yavaş intravenöz enjeksiyon şeklinde verilebilir. ÖnerilenZONTRON enjeksiyon dozu anestezi indüksiyonunda intramüsküler veya yavaş intravenözenjeksiyon şeklinde tek doz 4 mg’dır. Başlamış post-operatif bulantı ve kusmanın tedavisindetek doz 4 mg intramüsküler veya yavaş intravöz enjeksiyon şeklinde uygulanır.
Uygulama şekli:
İntramüsküler veya intravenöz yoluyla verilir.
Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:
Böbrek yetmezliği:
Günlük dozaj, dozaj sıklığı ve uygulama yolunda değişiklik yapmaya gerek yoktur.
Karaciğer yetmezliği:
Orta derecede şiddetli veya şiddetli karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda ZONTRON klerensi önemli derecede azalır ve serum yarılanma ömrü önemli derecede uzar.Böyle hastalarda günlük toplam doz 8 mg’ı aşmamalıdır.
Pediyatrik popülasyon:
KNBK ( sitotoksik kemoterapinin neden olduğu bulantı ve kusma- 6 aydan 17 yaşa kadar) için doz, vücut yüzey alanı (VYA) ya da ağırlığa göre hesaplanabilir. Pediatrik klinikçalışmalarda, ondansetron 25-50 ml serum fizyolojik ya da diğer geçimli infüzyon sıvılarındaseyreltilerek infüzyon halinde uygulanmıştır ve infüzyon en az 15 dakikada yapılmıştır.
VYA ile dozlama
Ondansetron 5 mg/m i.v. tek doz olarak kemoterapiden hemen önce uygulanmalıdır. i.v. doz 8 mg’ı geçmemelidir. Oral doz 12 saat sonra başlatılabilir ve 5 güne kadar sürdürülebilir(Tablo 1). Yetişkin dozları aşmamalıdır.
Tablo 1. VYA’na göre KNBK doz belirleme (6 aydan 17 yaşına kadar)
Vücut ağırlığına göre doz hesaplama
Ondansetron 0,15 mg/kg i.v. tek doz kemoterapiden hemen önce uygulanmalıdır. i.v. doz 8 mg’ı aşmamalıdır. Birinci gün, dozu 4 saatlik ara ile 2 i.v. doz verilebilir. Oral doz 12 saatsonra başlatılabilir ve 5 güne kadar sürdürülebilir (Tablo 2). Yetişkin dozları aşmamalıdır.
Tablo 2. Vücut ağırlığına göre KNBK doz belirleme (6 aydan 17 yaşa kadar)
Postoperatif bulantı ve kusma (1 aydan 17yaşa kadar):
İki yaşın altındaki çocuklarda post-operatif bulantı ve kusmanın tedavisinde ZONTRON’un kullanımı ile ilgili bir veri bulunmamaktadır.
Pediyatrik hastalarda post-operatif bulantı ve kusmanın önlenmesinde genel anestezi altındaki cerrahi uygulamalarda, ondansetron yavaş i.v. enjeksiyonu olarak (30 saniyeden az değil)maksimum 4 mg’a kadar 0.1 mg/kg dozunda anestezi başlangıcından önce ya da sonra veyacerrahi operasyon sonrasında uygulanabilir.
Geriyatrik popülasyon:
Emetojenik kemoterapi ve radyoterapi:
ZONTRON, 65 yaşın üzerindeki hastalarda iyi tolere edilmiştir ve dozajında, dozaj sıklığında ve uygulama yolunda değişiklik yapmak gerekmez.
Postoperatif bulantı ve kusma:
Yaşlılarda, post-operatif bulantı ve kusmanın önlenmesinde ve tedavisinde ZONTRON’un kullanımı ile ilgili sınırlı sayıda çalışma vardır. Ancak kemoterapi alan 65 yaşın üstündekihastalarda iyi tolere edilmiştir.
Diğer:
Zayıf spartein/debrisokin metabolizması olan hastalar: Ondansetronun eliminasyon yarılanma ömrü spartein ve debrisokini zayıf metabolize edenlerde değişmez. Böylehastalarda tekrarlanan dozlar genel popülasyondan farklı olmayan ilaç düzeyleri verecektir.Günlük dozajda değişiklik gerekmez.
Özel hazırlama talimatları
Ampul formülasyonları korumalı değildir ve sadece bir kez kullanılmalıdır, açtıktan hemen sonra enjekte ya da dilüe edilmelidir, beklemiş çözeltiler dökülmelidir.
Ondansetron enjeksiyon ampulleri otoklav işlemine tabi tutulmamalıdır.
İntravenöz sıvılarla geçimliliği: Ondansetron enjeksiyon ancak tavsiye edilen infüzyon sıvıları ile karıştırılmalıdır. İntravenöz çözeltiler “iyi farmasötik pratik” usullerine uygunolarak infüzyon zamanında hazırlanıp bekletilmeden kullanılmalıdır. Bununla beraber,ondansetron enjeksiyonun oda temperatüründe (25°C’nin altında), fluoresan ışığı altında veyabir soğutucuda aşağıdaki intravenöz infüzyon çözeltileri ile birlikte 7 gün stabil olduğugösterilmiştir:
Sodyum Klorür İntravenöz İnfüzyonu BP %0.9 a/h,
Glukoz İntravenöz İnfüzyonu BP %5 a/h,
Mannitol İntravenöz İnfüzyonu BP %10 a/h,
Ringers İntravenöz İnfüzyonu,
Potasyum Klorür % 0.3 a/h ve Sodyum Klorür %0.9 a/h İntravenöz İnfüzyonu BP,
Potasyum Klorür %0.3 a/h ve Glukoz %5 a/h İntravenöz İnfüzyonu BP.
Polivinil klorid infüzyon torbaları ve polivinil klorid uygulama setleri ile geçimlilik çalışmaları yapılmıştır. Polietilen infüzyon torbalarında ve tip 1 cam şişelerde de yeterlistabilite sağlanacağı düşünülmektedir. Ondansetron çözeltilerinin %0.9 a/h sodyum klorürdeveya %5 a/h glukoz çözeltilerinde polipropilen şırıngalarda stabil olduğu gösterilmiştir.Geçimli olduğu diğer infüzyon çözeltileri ile seyreltilmiş ondansetron infüzyonununpolipropilen şırıngalarda stabil olacağı düşünülmektedir.
Not: İnfüzyon sıvıları ile ZONTRON enjektabl karışımları hazırlandıktan sonra uzun süre saklanmak istendiğinde, karıştırma işlemi uygun aseptik koşullarda yapılmalıdır.
Diğer ilaçlarla geçimliliği: Ondansetron bir infüzyon torbası veya şırınga pompasıyla 1 mg/saat dozunda intravenöz infüzyon şeklinde verilebilir. Aşağıdaki ilaçlar ondansetronverme setinin Y- kısmından ondansetronun 16-160 mikrogram/ml (örn.sırasıyla; 8 mg/500mlve 8 mg/50 ml) konsantrasyonları ile beraber verilebilir. Sisplatin: 1-8 saat sürede 0.48 mg/ml(örn.240 mg/500 ml) konsantrasyonlarda verilir. 5-fluorourasil: 0.8 mg/ml konsantrasyonda(örn.2.4 g/3 litre veya 400 mg/500 ml) saatte en az 20 ml hızla (500 ml/24 saatte) verilir.Daha yüksek 5-fluorourasil konsantrasyonları ondansetronun çökmesine neden olur. 5-fluorourasil enfüzyonları diğer eksipiyanlara ilaveten %0.045 a/h magnezyum klorüriçerdiğinde geçimli olduğu gösterilmiştir. Karboplatin 0.18 mg/ml’den 9.9 mg/ml’ye kadarolan konsantrasyonlarda (örn.90 mg/500ml ve 990 mg/100ml) on dakika ila bir saat süreyleverilebilir. Etoposid: 0.144 mg/ml’den 0.25 mg/ml’ye kadar konsatrasyonlarda (örn.72mg/500 ml-250mg/1 litre) 30 dakika ila 1 saat arasında verilebilir. Seftazidim:250 mg’dan2000 mg’a kadar dozlarda Enjeksiyonluk Su BP’de üretici tarafından tavsiye edildiği şekildesulandırılmış olarak (örn.2.5 ml 250 mg için ve 10 ml 2 g seftazidim) yaklaşık 5 dakikasüresinde intravenöz bolus enjeksiyon şeklinde verilir. Siklofosfamid: 100 mg’dan 1 g’a kadaryayılımda, 100 mg siklofosfamid için 5 ml Enjeksiyonluk su BP ile, üreticisi tarafındantavsiye edildiği üzere sulandırılır ve beş dakika boyunca intravenöz bolus enjeksiyon şeklindeverilir. Doksorubisin: 10-100 mg dozlarda her 10 mg doksorubisine 5 ml olacak şekildeEnjeksiyonluk Su BP ile üreticisi tarafından tavsiye edildiği şekilde sulandırılır, intravenözbolus enjeksiyon şeklinde 5 dakikada verilebilir. Deksametazon: Deksametazon sodyumfosfat 20 mg yavaş intravenöz enjeksiyon şeklinde 2-5 dakika süreyle geçimli olduğu 50-100ml infüzyon sıvısında seyreltilmiş 8 veya 16 mg ondansetronu yaklaşık 15 dakikada vereninfüzyon setinin Y kısmından verilebilir. Deksametazon sodyum fosfat ve ondansetronungeçimliliği, bu ilaçları aynı verme setinden 32 mikrogram-2.5 mg/ml deksametazon sodyumfosfat ve 8 mikrogram-1 mg/ml ondansetron konsantrasyonlarında verilerek gösterilmiştir.
Ampul açma talimatları
Ampuller OPC (Tek Kırma Noktası) açma sistemi ile donatılmışlardır ve aşağıdaki talimatlar doğrultusunda açılmalıdırlar:
• Ampulü, resim 1’de gösterildiği gibi alt kısmından tutunuz
• Resim 2’de gösterildiği gibi diğer elinizin başparmağını ampuldeki renkli noktayabastırınız
4.3 Kontrendikasyonlar
İlacın bileşimindeki maddelerden herhangi birine aşırı duyarlılık durumunda kullanılmamalıdır.
Ondansetronun apomorfin hidroklorür ile eşzamanlı kullanımı şiddetli hipotansiyon ve bilinç kaybı bildirimleri nedeniyle kontrendikedir.
4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri
Diğer selektif 5-HT3 reseptör antagonistlerine karşı aşırı duyarlılık gösteren hastalarda aşırı duyarlılık reaksiyonları rapor edilmiştir.
Solunum olaylarının tedavisi semptomatik olmalıdır ve hipersensitive reaksiyonlarının öncüsü olarak özellikle dikkat edilmelidir.
Ondansetron, doza bağlı bir şekilde QT aralığını uzatmaktadır. (bkz.Klinik Farmakoloji) Ayrıca, ondansetron kullanan hastalarda pazarlama sınrası Torsades de Pointes vakalarıbildirilmiştir. Konjenital uzun QT sendromu bulunan hastalarda ondansetron kullanımındankaçınınız. Ondansetron, elektrolit anomalileri, konjestif kalp yetmezliği, bradiartimisi bulunanhastalarda, QT uzaması olan veya QT uzaması gelişebilecek hastalarda veya QT uzamasına yada elektrolit anomalilerine sebep olan diğer tıbbi ürünleri kullanan hastalarda dikkatli şekildeuygulanmalıdır.
Hipokalemi ve hipomagnezemi, ondansetron uygulaması öncesinde düzeltilmelidir.
Ondansetronun kalın barsaktan geçiş süresini uzattığı bilindiğinden, subakut barsak obstrüksiyonu belirtileri olan hastalar ondansetron uygulamasından sonra izlenmelidir.
Adenotonsillektomi ameliyatları olan hastalarda bulantı ve kusmaları ondansetron ile önlemek gizli kanamaları maskeleyebilir. Bundan dolayı, böyle hastalar ondansetron sonrası dikkatletakip edilmelidir.
Hepatotoksik kemoterapi gören pediyatrik hastalarda ondansetron kullanılırken hepatik işlevler yakından izlenmelidir.
Her 2 ml’de 23 mg’dan daha az sodyum ihtiva eder; bu dozda sodyuma bağlı herhangi bir yan etki beklenmemektedir.
4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri
Yaygın olarak birlikte uygulandığı ilaçların metabolizmasını artırdığına veya önlediğine dair herhangi bir kanıt bulunmamaktadır. Spesifik çalışmalar ondansetronun alkol, temazepam,furosemid, tramadol ve propofol ile birlikte uygulandığında farmakokinetik olaraketkileşmediğini göstermektedir.
Ondansetron multipl hepatik sitokrom P-450 enzimleri CYP3A4, CYP2D6 ve CYP1A2 tarafından metabolize olur. Bu metabolik enzimlerin ondansetronu metabolize etmedekiçeşitliliğinden dolayı, enzim inhibisyonu ya da bir enzimin düşük aktivitesi (örn, CYP2D6genetik bozukluğu) normal olarak diğer enzimler tarafından telafi edilmektedir veondansetron atılımında veya doz gereksiniminde çok az değişikliğe neden olmakta ya daherhangi bir değişikliğe neden olmamaktadır.
Ondansetronun, QT aralığını uzatan ve/veya elektrolit anomalilerine sebep olan ilaçlarla eş zamanlı olarak uygulanması sırasında dikkatli olunmalıdır. (bkz. Uyarılar ve Önlemler)
Fenitoin, Karbamazepin ve Rifampisin
CYP3A4’ün potent indükleyicileri (örn, fenitoin, karbamazepin ve rifampisin) ile tedavi edilen hastalarda, ondansetronun klerensi artmıştır ve ondansetronun kan konsantrasyondüzeyleri azalmıştır.
Apomorfin
Ondansetronun apomorfin hidroklorür ile eşzamanlı kullanımı şiddetli hipotansiyon ve bilinç kaybı bildirimleri nedeniyle kontrendikedir.
Tramadol
Küçük ölçekli çalışmalardan elde edilen veriler ondansetronun tramadolün analjezik etkisini azalttığını belirtmektedir.
ZONTRON ile QT uzamasına yol açan ilaçların birlikte kullanılması QT uzamasına katkıda bulunur. ZONTRON ile birlikte kardiyotoksik ilaçların (örn.antrasiklinler) kullanılmasıaritmi riskini artırabilir.
Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler
Veri yoktur.
Pediyatrik popülasyon
Veri yoktur.
4.6 Gebelik ve LaktasyonGenel tavsiye
Gebelik Kategorisi B’dir.
Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)
Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlara verilirken tedbirli olunmalıdır.
Gebelik Dönemi
İnsan hamileliklerinde ondansetronun güvenliliği test edilmemiştir. Deneysel hayvan çalışmalarında, gebelik ve peri- ve post-natal gelişim sırasında embriyonun ya da fetüsüngelişimini etkileyen doğrudan veya dolaylı zararlı etki gözlemlenmemiştir. Fakat hayvanlarüzerinde yapılan çalışmalar insanlar için her zaman öngörü sağlamadığı için ondansetronunhamilelerde kullanımı tavsiye edilmemektedir.
Laktasyon dönemi
Araştırmalar ondansetronun emziren hayvanlarda süt ile atıldığını göstermiştir. Bu nedenle, ondansetron alan annelerin bebeklerini emzirmemeleri tavsiye edilir.
Üreme yeteneği/Fertilite Veri yoktur.
4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler
Psikomotor testlerde ondansetron performansı etkilememiş ve sedasyona neden olmamıştır. Bu tür aktivitelerde ondansetronun farmakolojisinden beklenen zararlı etkiler gözlenmemiştir.
4.8 İstenmeyen etkiler
Sıklık sınıflandırması aşağıdaki gibidir:
Çok yaygın >1/10 Yaygın >1/100 ve <1/10Yaygın olmayan >1/1.000 ve < 1/100Seyrek >1/10.000 ve < 1/1.000Çok seyrek < 1/10.000.
Bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor)
Çok yaygın, yaygın ve yaygın olmayan olaylar genellikle klinik deney çalışmalarından hesaplanmıştır. Plasebolardaki insidans hesaba katılmıştır. Seyrek ve çok seyrek olaylargenellikle satış sonrası spontan verilerden hesaplanmıştır.
Aşağıdaki sıklıklar, endikasyon ve formülasyona göre ondansetronun önerilen standart dozlarında hesaplanmıştır. Çocuklarda ve yetişkinlerdeki advers olay profilleri yetişkinlerdegörülenlerle karşılaştırılabilirdir.
Bağışıklık sistemi hastalıkları
Seyrek: Bazen ağır olabilen ani aşırı duyarlılık reaksiyonları (anaflaksi dahil)
Sinir sistemi hastalıkları
Çok yaygın: Baş ağrısı
Yaygın olmayan: Nöbetler ve hareket bozuklukları (kalıcı klinik sekel kanıtı olmayan, distonik reaksiyonlar, okülojirik krizler ve diskinezi gibi ekstrapiramidal reaksiyonlar dahil)Seyrek:i.v. uygulama boyunca görülen sersemlik (bir çok durumda infüzyon süresi uzatılarakönlenen veya düzelen)
Göz hastalıkları
Seyrek: Hızlı intravenöz ondansetron uygulaması sırasında geçici görme bozuklukları (Ör«;bulanık görme)
Çok seyrek: Hızlı intravenöz ondansetron uygulaması sırasında geçici körlük
Geçici körlük vakalarının çoğunluğunun 20 dakika içinde ortadan kalktığı rapor edilmiştir. Hastaların çoğu sisplatinin de dahil olduğu kemoterapötik ilaç almışlardır. Geçici körlükvakalarının bazılarının kortikal kaynaklı olduğu rapor edilmiştir.
Kardiyak hastalıklar
Yaygın olmayan: Aritmiler, göğüs ağrısı (ST segment depresyonu ile birlikte olan veya olmayan), bradikardi
Seyrek: QT uzaması (Torsades de Pointes dahil)
Vasküler hastalıklar
Yaygın: Hararet veya sıcak basması hissi Yaygın olmayan: Hipotansiyon
Solunum bozuklukları, göğüs ve mediastinal hastalıklar
Yaygın olmayan: Hıçkırık
Gastrointestinal hastalıklar
Yaygın: Konstipasyon
Hepatobiliyer hastalıklar
Yaygın olmayan: Karaciğer fonksiyon testlerinde asemptomatik artışlar#
# Genellikle sisplatin ile kemoterapi gören hastalarda bu etkiler gözlenmiştir.
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar
Yaygın: Bölgesel i.v. enjeksiyon yeri reaksiyonları
4.9 Doz aşımı ve tedavisi
Belirti ve semptomlar
Ondansetronun aşırı dozajı hakkında sınırlı bilgi vardır. Bununla beraber intravenöz olarak 84 mg ve 145 mg alan iki hastada sadece hafif yan etkiler bildirilmiş ve aktif tedavigerekmemiştir.
Vakaların büyük çoğunluğundaki belirtiler, önerilen dozları alan hastalarda bildirilen belirtilere benzerdir (Bkz.İstenmeyen etkiler).
Ondansetron, doza bağlı bir şekilde QT aralığını uzatmaktadır. Doz aşımı halinde, EKG ile izlenmesi önerilmektedir.
Tedavi
Ondansetron için spesifik bir antidot yoktur. Aşırı dozdan kuşkulanıldığında uygun semptomatik ve destekleyici tedavi yapılmalıdır.
Ondansetronun aşırı dozda alınması durumunda, apomorfin ve ipeka preparatı kullanımı önerilmez; hasta ZONTRON’un kendi antiemetik etkisi nedeni ile muhtemelen bu tedaviyecevap vermez.
5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER
5.1 Farmakodinamik özellikler
Farmakoterapötik grup: Selektif 5HT3 reseptör antagonisti ATC kodu: A04AA01
Ondansetron; güçlü, yüksek derecede selektif 5-HT3 reseptör antagonistidir. Kusma ve bulantıyı kontrol altına almaktaki etki mekanizması tam olarak bilinmemektedir.Kemoterapötik ajanlar ve radyoterapi incebağırsakta serotonin (5-HT) salıverilmesine nedenolarak 5-HT3 reseptörleri yoluyla vagal afferentleri aktive etmek suretiyle kusma refleksinibaşlatırlar. Ondansetron bu refleksin başlamasını bloke eder.
Vagal afferentlerin aktivasyonu, dördüncü ventrikül tabanına yerleşmiş area postrema bölgesinde de 5-HT salıverilmesine neden olabilir ve bu da merkezi mekanizmayla bulantıyıartırabilir. Bundan dolayı, ondansetronun sitotoksik kemoterapi ve radyoterapi nedeniylemeydana gelen bulantı ve kusmayı kontrol altına almadaki etkisi muhtemelen periferik vemerkezi sinir sisteminin her ikisinde de bulunan nöronlardaki 5-HT3 reseptörlerini blokeetmesinden ileri gelmektedir.
Post operatif kusma ve bulantıdaki etki mekanizması bilinmemektedir fakat sitotoksik ajanlarla indüklenen bulantı ve kusma ile ortak bir yolu olabilir.
Ondansetron plazma prolaktin konsantrasyonlarını değiştirmez.
QT Uzaması
Ondansetronun QTc aralığı üzerindeki etkisi, 58 sağlıklı yetişkin erkek ve kadın üzerinde gerçekleştirilen çift kör, randomize, plasebo ve pozitif (moksifloksasin) kontrollü bir çaprazgeçişli çalışmada değerlendirilmiştir. Ondansetron dozları, 15 dakikalık intravenöz infüzyonlauygulanan 8 mg ve 32 mg şeklinde idi. Test edilen en yüksek dozda (32 mg), başlangıca göredüzeltmenin ardından plaseboya kıyasla QTcF’de maksimum ortalama fark (%90 CI üst sınır)19,6 (21,5) msn idi. Test edilen en düşük dozda (8 mg), başlangıca göre düzeltmenin ardındanplaseboya kıyasla QTcF’de maksimum ortalama fark (%90 CI üst sınırı) 5,8 (7,8) msn idi. Buçalışmada, 480 msn’den büyük bir QTcF ölçümü ve 60 msn’den büyük bir QTcF uzamasıoluşmamıştır.
5.2. Farmakokinetik özellikler
Emilim:
Ondansetronun intramüsküler veya intravenöz uygulamasını takiben sistemik maruz kalma düzeyleri eşdeğerdir.
Dağılım:
Ondansetronun oral, intramüsküler veya intravenöz dozu takiben dağılımı benzerdir. Kararlı durum dağılım hacmi yaklaşık 140 litredir. 4 mg ondansetron intravenöz infüzyon şeklinde 5dakikada verildiğinde doruk plazma konsantrasyonları 65 ng/ml’dir. 4 mg intramüskülerenjeksiyonu takiben 10 dakika içinde 25 ng/ml doruk plazma konsantrasyonlarına ulaşır.Ondansetronun plazma proteinlerine bağlanma derecesi yüksek değildir (%70-76).Ondansetron dağılımında cinsiyete bağlı farklılıklar görülmüştür. Kadınlarda dağılım hacmidaha düşüktür.
Biyotransformasyon:
Ondansetron sistemik dolaşımdan, çeşitli enzimatik yolaklar aracılığıyla başlıca hepatik metabolizma ile uzaklaştırılır. CYP2D6 enzimi eksikliğinin (debrisokin polimorfizmi)ondansetronun farmakokinetiğine etkisi yoktur.
Eliminasyon:
Terminal eliminasyon yarılanma ömrü yaklaşık 3 saattir. Verilen dozun %5’ten azı idrarla değişmeden atılır. Tekrarlayan dozlarda ondansetronun farmakokinetik özellikleri değişmez.
Hastalardaki karakteristik özellikler
Cinsiyet:
Kadınlarda oral dozu takiben emilim daha hızlı ve fazladır; sistemik klerens ve dağılım hacmi (ağırlık için ayarlanan) azdır.
Çocuklar ve Gençler (1 aydan 17 yaşa kadar):
1-4 aylık pediatrik hastalarda (n=19) yapılan cerrahi, ağırlığa bağlı klerens 5-24 aylık (n=22) hastalardakinden, yaklaşık %30 daha azdır fakat 3-12 yaşlarındaki hastalarlakarşılaştırılabilirdir. 1-4 aylık hasta popülasyonundaki yarı ömür 5-24 aylık hastalardaki 2.9saat ve 3-12 yaş aralığı ile karşılaştırıldığında ortalama 6.7 saat olrak rapor edilmiştir.1-4aylık hasta popülasyonundaki farmakokinetik parametrelerdeki farklılıklar ve ondansetrongibi suda çözünebilen ilaçlar için yüksek dağılım hacmi, yenidoğanlardaki ve bebeklerdekitotal vücut suyunun yüksek yüzdesi ile açıklanabilir.
Genel anestezi altında elektif cerrahi uygulanan 3-12 yaş arası hastalarda ondansetronun klerensinin ve dağılım hacminin mutlak değerleri yetişkin hastalarla karşılaştırıldığındaazalmıştır. Kilo ve 12 yaş ile iki parametre de lineer olarak artmış, değerler gençyetişkinlerinkine yaklaşmıştır. Klerens ve dağılım hacmi değerleri vücut ağırlığıyla normaledöndürüldüğünde, bu parametreler için değerler farklı yaş grubu popülasyonları arasındabenzer olmuştur. Yaşa bağlı değişiklikleri kiloya bağlı doz uygulaması kompanse eder vepediyatrik hastalarda sistemik maruziyeti normalize etmede etkilidir.
Popülasyon farmakokinetik analizleri ondansetronun i.v. uygulamasını takiben 1 ay-44 yaş arası 428 kişide (kanser hastaları, cerrahi hastaları ve sağlıklı gönüllüler) uygulanmıştır. Buanalize dayanarak, oral ya da i.v. dozu takiben 1-4 aylık bebekler hariç, çocuklarda veyetişkinlerdeki ondansetronun sistemik maruziyeti (AUC) yetişkinlerinkiyle kıyaslanabilirdir.Dağılım hacmi yaşa bağlıdır ve yetişkinlerde bebeklere ve çocuklara oranla daha düşüktür.
Klerens kiloya bağlıdır fakat 1-4 aylık bebekler haricinde yaşa bağlı değildir. 1-4 aylık bebeklerde yaşa bağlı klerenste ek bir azalma olup olmadığı veya kişi sayısının azlığına bağlıdoğal bir değişkenlik olduğu konusunda bir sonuca varmak zordur. 6 aydan küçük yaştakihastalar CSBK (Cerrahi sonrası bulantı ve kusma)’da sadece tek doz ondansetronalacağından, klinik olarak bağlantılı olan düşük klerens olası değildir.
Yaşlılar:
Sağlıklı yaşlı gönüllülerde yapılan çalışmalarda oral biyoyararlanım ve yarılanma ömründe hafif yaşa bağımlı artış görülmüştür.
Böbrek Yetmezliği:
Orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi 15-60 ml/dak.) ondansetronun i.v. uygulamasını takiben hem dağılım hacmi, hem sistemik klerensazalmasına bağlı olarak eliminasyon yarılanma ömründe hafif, fakat klinik olarak önemsiz birartış (5.4 saat) meydana gelir. Düzenli hemodiyaliz gerektiren ciddi böbrek yetmezliği olanhastalardaki bir çalışmada (diyaliz aralarında çalışıldı) i.v. uygulamayı takiben ondansetronunfarmakokinetiği esas olarak değişmemiştir.
Karaciğer Yetmezliği:
Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda sistemik klerens azalır, eliminasyon yarılanma ömrü uzar (15-32 saat). Presistemik metabolizmanın azalması nedeniyle oral biyoyararlanım%100’e yaklaşır.
5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri
Kopyalanmış insan kardiyak iyon kanallarındaki bir çalışmada ondansetronun klinik olarak ilgili konsantrasyonlarda hERG potasyum kanallarını bloke ederek kardiyak repolarizasyonuetkileme potansiyeli olduğu gösterilmiştir.
Sıçanlar ve fareler üzerindeki 2 yıl çalışmalarında, sırasıyla günde 10 mg/kg ve 30 mg/kg’a kadar olan oral ondansetron dozları ile karsinojenik etkiler görülmemiştir. Ondansetron,mutajenisite standart testlerine göre mutajenik değildir. Ondansetronun günde 15mg/kg’akadar olan oral dozları dişi ve erkek sıçanlarda fertilite veya genel reprodüktif performansıetkilememiştir.
Gebe sıçan ve tavşanlarda, sırasıyla günde 15 mg/kg ve 30 mg/kg oral dozlarda reprodüksiyon çalışmaları yapılmıştır ve ondansetrona bağlı bozulmuş fertilite veya fetüst üzerinde zararlı biretkiye ilişkin bir işaret görülmemiştir. Fakat hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar insanlariçin her zaman öngörü sağlamadığı için ondansetronun hamilelerde kullanımı tavsiyeedilmemektedir.
6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER
6.1 Yardımcı maddelerin listesi
Sodyum klorür Sitrik asitSodyum sitratEnjeksiyonluk su
6.2 Geçimsizlikler
Ondansetron enjeksiyonu başka herhangi bir ilaçla beraber aynı şırınga veya infüzyon ile uygulanmamalıdır.
Ondansetron enjeksiyonu sadece tavsiye edilen solüsyonlarla karıştırılarak yapılmalıdır.
6.3 Raf ömrü
36 ay
6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler
30°C’nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız. Işıktan koruyunuz.
ZONTRON, oda ışığında ya da gün ışığında 24 saat süreyle stabildir. Bu nedenle infüzyon esnasında ışıktan korumaya gerek duyulmamaktadır.
6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği
4 mg/2 ml’lik 1 ampul içeren karton kutularda
6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler
Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliklerine uygun olarak imha edilmelidir.
7. RUHSAT SAHİBİ
İ.E.ULAGAY İlaç Sanayii Türk AŞ.
Davutpaşa cad. No.12 ( 34010)
Topkapı-İSTANBUL Tel.:0 212 467 11 11
Faks: 0 212 467 12 12
8. RUHSAT NUMARASI
192/86
9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ
20.07.1999
10. KÜB’ÜN YENİLENME TARİHİ